过去十年，基于自由能微扰（FEP）计算快速、准确预测结合亲和力的方法取得了巨大进步。小分子力场与采样算法的突破，以及低成本并行计算的普及，共同推动了该领域发展。目前FEP计算预测精度可达到约1 kcal/mol，足以支撑现代药物研发项目中的活性优化。
虽然这类FEP方法在多类靶点体系中均具备稳健性，但总有部分靶点体系在FEP默认参数下无法达到预期性能。为了得到可生成有预测效力FEP模型的参数组合，这类体系需要投入大量人力手动开发方案。这是由于：(a) 待探索的参数空间相对庞大；(b) 计算资源消耗高；(c) 参数组合对FEP性能的影响机制尚不明确。
手动优化FEP方案往往需要数周至数月才能完成，且通常缺少严格的训练集/测试集划分，存在潜在过拟合风险。手动开发FEP方案的周期难以适应药物研发紧凑的项目周期，这使得FEP计算基本无法应用于这类靶点体系。
FEP+ Protocol Builder（FEP-PB）是一套用于FEP+模型优化的自动化机器学习工作流，可为靶点筛选出经优化的预测模型，节省科研人员时间，提升FEP+助力药物发现的成功率。
图注：机器学习驱动的FEP+ Protocol Builder工作流
生成经优化的FEP+模型相比人工快4倍，高效遍历参数空间，可在各类疾病研究领域为研究人员节省数周时间。
依托物理驱动的机器学习提升高难度靶点的FEP+准确度，支持在项目中可靠地进行FEP+前瞻性应用。
通过FEP+模型的自动化成本优化，降低项目全周期的计算开销。
借助全自动化工作流，加快高难度体系的FEP+应用
全自动FEP+ Protocol Builder生成优化后的FEP+计算方案，相较于默认模型，成对RMSE有所改善。全部方案均采用同一组15个同源配体开展计算，这组配体在2个R基团位置存在修饰，已知的亲和力数据来自PDB编号2IVV。利用FEP+ Protocol Builder可快速、严谨地验证所研究的靶点对Schrödinger平台的适应性。
图注：全自动FEP-PB改善RMSE
FEP+ Protocol Builder构建的模型，在多种蛋白靶点上性能优于人工专家构建的模型
在一项研究（de Oliveira, Cesar, et al.）中，10个不同类型靶点的默认FEP+参数方案预测精度不足（RMSE＞2.5 kcal/mol）。针对这组靶点，FEP+ Protocol Builder生成的预测模型表现优于人工专家，甚至能够为专家无法成功建模的体系构建FEP+模型。
FEP+ Protocol Builder采用严格划分训练集与测试集的全自动化模式运行。最终优化模型的交付周期平均由27天缩短至7天，提速4倍，每个项目平均节省20天。
图注：10个靶点RMSE的对比
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参考资料
1. FEP+ Protocol Builder ML-powered optimization of FEP+ models for challenging targets, www.schrodinger.com
2. de Oliveira, Cesar, et al. "Fep protocol builder: Optimization of free energy perturbation protocols using active learning." Journal of Chemical Information and Modeling 63.17 (2023): 5592-5603.
