背景
阻转异构（atropisomerism）是一种已有百余年研究历史的经典现象，当围绕一个或多个单键的旋转受到足够大的阻碍，能够形成可分离的构象异构体时，便会出现阻转异构。
阻转异构体（atropisomer）在药物研发领域备受关注，这源于多重因素：一方面，目前药物化学中金属催化芳基—芳基偶联反应应用广泛；另一方面，大量研究证实，构象刚性化可提升化合物效价，并改善吸收、分布、代谢与排泄（ADME）性质。此外，如果忽略了有可能生成可在生理环境的时间尺度下发生互变的稳定阻转异构体，可能引发未知的风险。
类药分子阻转异构预测的新方案
来自Schrödinger公司的科学家开发了一套全自动化多步骤计算工作流，可基于计算得到的能垒高度（barrier height），将有机类药分子精准划分至三类阻转异构体中的某一类。该工作流识别可旋转键，并对符合条件的旋转自由度逐级采用精度更高的计算方法。此外，还专门针对阻转异构分子分类，开发并验证了一种机器学习力场（MLFF）方案。
图注：研究摘要图
这套用于分子阻转异构体分类的工作流（QRNN-TB/DFT）包含四个阶段：
扫描阶段：采用OPLS4力场进行能量扫描，识别受阻扭转结构
势能面阶段：采用神经网络模型（QRNN-TB）驱动的能量函数再次进行类似扫描，该神经网络模型基于密度泛函理论（DFT）能量进行训练
几何优化阶段：针对上一阶段筛选出的、可能产生立体异构的可旋转键对应的能量极大值点，进一步在QRNN-TB理论水平下开展过渡态搜索及结构优化
能量计算阶段：对所有找到的极值点计算ωB97X-D3/def2-TZVP(-f)水平下的DFT能量
研究以ωB97M-V/cc-pVTZ与DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP能量为基准，对旋转能垒预测结果进行验证，二者相关性良好。将这套自动化流程应用于含旋转受限扭转结构的65个分子测试集（共68处扭转位点），对有机分子的阻转异构体分类准确率超过90%。
图注：OPLS4与QRNN-TB/DFT方法预测的极值点（极小值与极大值）相对能量，分别对标参考理论水平ωB97M-V/cc-pVTZ（左图）与DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP（右图）
而且，QRNN-TB与DFT方法联合使用的精度显著高于仅以OPLS4力场作为能量函数的类似工作流。QRNN-TB/DFT方法不仅预测旋转能垒绝对值的误差远低于仅以OPLS4力场作为能量函数的方法，而且对于阻转异构体类别的划分也表现得更好。
图注：基于OPLS4与QRNN-TB/DFT的两套工作流，对60组已有公开实验数据的扭转位点旋转能垒的预测性能
图注：OPLS4与QRNN-TB/DFT工作流预测阻转异构体类别的分类准确率
Maestro中的阻转异构体预测工具
基于这项研究的成果，Schrödinger软件已在2026-3版中新增了阻转异构体预测（Atropisomer Prediction）功能（点击回顾）。用户可通过如下图所示的面板判断分子是否存在阻转异构现象。针对每个输入结构，该工作流会识别受阻旋转键，对旋转势能面（PES）进行扫描以定位势能极小值和极大值，并输出每一处受阻旋转对应的旋转能垒以及互变半衰期。
图注：Maestro中新增的阻转异构体预测功能
总的来说，这项研究提出了一套自动化、精准且通用性强的计算工作流，可计算引发阻转异构现象的受限扭转的旋转能垒，并据此划分阻转异构体的类别。这种方法兼顾计算速度与精度，适合在实际的药物研发项目中投入使用。
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参考资料
1. Balduf, Ty, et al. "Prediction of Atropisomerism for Drug-like Molecules." Journal of Chemical Information and Modeling 66.3 (2026): 1675-1687.
2. Applications and Workflows > Jaguar > Panel Help > Atropisomer Prediction - Job Settings Dialog Box, www.schrodinger.com
