ConfGen是一种基于知识的构象生成方法，融合经验得出的启发式规则和基于物理的力场计算，能够高效生成高质量、多样化且低能量的小分子3D构象异构体（conformer）。该方法提高了在生成的构象异构体中复现生物活性构象的能力，并极大地加快了基于配体的虚拟筛选中的构象异构体生成速度。
配体生物活性构象的复现性能
构象生成（conformation generation）是一种用于生成化合物多样且低能量3D结构的流程，是计算模拟药物设计的重要环节，在基于配体的虚拟筛选中得到大量应用。为提升生成构象集中生物活性构象的复现率，同时大幅加快构象生成速度，Schrödinger重写了ConfGen工具。
如下表所示，新算法运行速度较旧版ConfGen（下文称为ConfGen Classic）提升约一个数量级，且生物活性构象的复现率与此前ConfGen中计算强度最高的模式相当。
图注：使用从高质量蛋白质配体晶体复合物中提取的1904个配体评估ConfGen的性能
这个案例研究的数据集涵盖类药分子中各类官能团，同时包含不同分子尺寸与分子柔性。在不对输出构象执行能量最小化的条件下，ConfGen可在89%的测试案例中找到RMSD＜1.5 Å的生物活性构象，与之相比，ConfGen Classic的中等模式与全面模式该占比分别为83%、87%。
新算法处理配体的速度分别为ConfGen Classic中等模式的25倍、全面模式的57倍。执行构象能量最小化后，ConfGen得到RMSD＜1.0 Å的生物活性构象数量高于不做最小化处理时。
由于能量最小化是速度瓶颈，新算法的速度仍为ConfGen Classic中等模式和全面模式的5倍。需要强调的是，ConfGen仅需输出数量少得多的构象，即可达到与ConfGen Classic全面模式相当的生物活性构象复现水平。
ConfGen算法
上述性能优势离不开新版ConfGen的分治（divide-and-conquer）策略，它通过三步构建可行的分子构象：(1) 断开环外可旋转键，将输入分子拆分为片段；(2) 获取全部片段的构象；(3) 以多种方式重新拼接片段，组装得到完整分子的构象。
片段拆分过程中，以下类型化学键视为不可断裂键：环键、双键或三键、与末端原子相连的化学键，以及常见刚性键，例如酰胺与硫代酰胺中的N-C键、酯类与硫代酯类中的O-C键。其余所有化学键在片段拆分时断开并以氢原子封端，该过程如下图所示。
图注：ConfGen算法的示意图
图注：编号3QO9的PDB条目结构分层组装示意图
通过对Zinc数据库开展调研，筛选得到约40,000个模板片段。对每个模板片段执行MacroModel构象搜索，构建可用于ConfGen搜索的构象库。对于构象库中未收录的片段，则从随机原子初始位置出发，通过两阶段优化流程实时生成其构象：第一阶段优化采用罚函数快速得到粗略坐标；第二阶段采用OPLS3力场对构象做精细优化。
片段生成完成后，算法会执行片段重组、二面角采样、重叠校验、能量打分排序，最终得到完整分子构象。随后，通过若干ConfGen参数对计算速度与生物活性构象复现率之间的权衡关系进行调控。其中两项最为关键：是否采用OPLS力场对构象体开展几何优化，以及程序需要生成的构象体数量。能量最小化过程采用默认介电常数10，相比取值1，更利于生成生物活性构象。
下图给出了一个实际案例，除了消除不合理原子接触外，几何优化通常可小幅提升生物活性构象复现率。但几何优化的运算速度比不执行能量最小化慢约20倍，并且优化会使构象体数量减少，从而缩短后续使用该批构象的计算任务耗时。
图注：从PDB条目2QP8叠加到实验配体结构上的最佳构象
另一项控制“速度-质量”权衡的参数是每个输入配体的生成构象数量：增大该参数取值通常能够提升构象多样性。以PDB编号2QP8（分辨率1.5 Å）对应的配体为例，如上图所示：采用默认模拟设置时，与生物活性构象最接近的构象体RMSD为1.3 Å（红色）；若将最大构象生成数量由默认值64提升至256，并开启OPLS3力场几何优化，RMSD可降至0.6 Å（绿色）。
结语
ConfGen具备卓越的运算速度，并且能够复现低RMSD的生物活性构象，是面向基于配体虚拟筛选开展构象生成的理想工具。它与多款基于配体的药物发现工具深度集成，其中包括Phase。借助Phase可便捷地构建数据库，实现高速的基于配体的虚拟筛选。
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参考资料
1. https://www.schrodinger.com/life-science/learn/white-papers/accurate-and-rapid-conformation-generation-confgen/
2. https://www.schrodinger.com/platform/products/confgen/
