背景
大环化合物与环肽能够作用于以往难以成药的靶点，为攻克这类靶点提供了极具价值的治疗手段。但该类分子本身结构复杂，合成流程繁琐，为药物研发带来显著阻碍。引入严谨的物理驱动计算方法，能够为候选分子的精准优先级排序提供关键支撑。
自由能微扰（FEP）已发展成为亲和力预测领域极具变革意义的技术，然而将其应用于复杂的类药五规则（bRo5）外的大环分子时，需要专用的增强采样方案，同时还需充分考量受体构象状态，才能有效解析该类分子的多维构象空间。
摘要
近期，来自Schrödinger公司的科学家使用5类不同的大环及环肽抑制剂系列（KRAS、PCSK9、MCL-1、JAK2以及Cyclin A/B），对FEP+计算框架进行了回顾性验证。这项研究整合的数据集共包含230余个独特的肽类与非肽类类似物，分析表明，该FEP+框架具备优异的预测准确度，同时揭示出配体预组织（ligand preorganization）、水合动力学以及结合能三者之间复杂相互作用的关键发现。
研究结果证实，在超过10 kcal/mol的实验动态范围（结合亲和力跨度超过7个数量级）内，该方法可实现可靠的同系列分子排序以及稳定的绝对预测精度，证明FEP+是一种可用于降低研发风险、推进具备临床潜力bRo5类治疗分子发现的有效计算手段。
图注：研究摘要图
结果
为评估FEP+框架用于大环药物研发的稳健性，研究者首先基于整合后的5套体系的数据集开展性能评估。该数据集包含230余种独特的大环配体，涵盖多种大环分子架构，既有溶剂暴露、构象柔性较强的12元环肽，也有构象受限的非肽类合成大环（如下图）。
图注：本研究考察的5种大环体系的代表性共晶体结构
图注：大环靶体系、化学作用模式及实验结合亲和力数据汇总
在整套数据集上FEP+展现出可靠的预测能力，整体成对ΔΔG均方根误差（RMSEΔΔG）为1.06 kcal/mol，平均无符号误差（MUEΔΔG）为0.79 kcal/mol（如下表）。从前瞻性药物设计角度解读该热力学指标：0.79 kcal/mol的MUE代表计算模拟预测值与实验活性的平均偏差约3.8倍。该精度十分可观，已接近生化实验检测固有的波动水平（通常2-3倍差异），提示FEP+可在研究项目中可靠地指导亲和力优化。
图注：不同大环体系下FEP+预测性能汇总
图注：整套大环数据集实验结合自由能与FEP+预测结合自由能的整体相关性
值得注意的是，即便数据集包含骨架逐步刚性化、构象高度预组织的分子系列（例如PCSK9系列中由单环向三环分子架构的演变），模型依旧可维持稳定的预测性能。从更广层面来看，该工作流表明，增强采样方案（REST）与高级溶剂处理技术（GCMC）对于攻克大环化学骨架带来的特殊生物物理难题起到关键作用。
尽管主链刚性化能够实现配体的构象预组织，但大环分子本身体积庞大，在炼金转化法（alchemical transformations）模拟过程中往往会产生严重的动力学捕获效应，而REST可有效缓解这一采样瓶颈。与此同时，GCMC可精准解析复杂的去溶剂化能损失与显性水合网络（例如MCL-1及JAK2体系内），而上述因素常常会干扰传统经验打分函数的计算结果。
此外，靶标内平均肯德尔等级相关系数（τ）可达0.67，体现该方法具备出色的活性排序能力，证实其可在活性化合物系列中可靠地完成化合物优先级排序，且误差严格控制在1 kcal/mol以内。上述结果证明，该模拟方案对各类结构改变带来的能量变化具备很高的敏感度，既能够识别环外侧链的微小修饰，也可捕捉大环骨架的大幅度刚性化改造。
在实际药物化学研究场景中，该性能数据相当于在任意一组化合物对中，正确筛选出活性更优类似物的概率约为85%。对于大环分子研发而言，单一样品的合成难度与资源投入远高于常规小分子，因此这种高可靠度具备重要的应用价值。
结语
总之，将FEP+策略性融入大环与环肽的设计工作流，可在这一颇具挑战的化学空间内有效降低亲和力优化的研发风险。该模拟方案搭建起一套稳健的结合亲和力预测框架，能够在合成前优先筛选出成功率最高的候选分子，由此显著加快“设计—合成—测试—分析”（DMTA）循环并优化资源配置。
FEP+可作为下一代bRo5类药物研发的高效计算模拟驱动工具，推动该领域由经验驱动的探索模式，转向基于结构的精准分子工程范式！
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参考资料
Awoonor-Williams, Ernest, et al. "Derisking Affinity Optimization for Macrocycles and Cyclic Peptides: High-Precision Free Energy Simulations across Five Diverse Targets." Journal of Chemical Information and Modeling (2026).
