背景
HIV-1衣壳蛋白（CA）由NTD、CTD结构域构成，在病毒复制多阶段发挥关键作用。六/五聚体亚基之间的NTD-CTD界面参与衣壳组装，也是宿主因子结合位点，因此成为了开发衣壳蛋白调节剂的理想靶点。
PF74是首个公开报道且研究最为广泛的衣壳蛋白调节剂，但其抗病毒活性有限，代谢稳定性差。Lenacapavir（来那卡帕韦）是首款获批的HIV-1衣壳蛋白靶向药物，虽具备皮摩尔级活性与优异的代谢稳定性，但该药物临床试验阶段已出现多种HIV-1耐药毒株。随着HIV-1耐药变异株流行率的不断上升，以及传统抗逆转录病毒疗法在毒性方面的局限性，亟需开发具备全新作用机制的治疗策略。
图注：PF74（PDB ID：5HGL）与Lenacapavir（PDB ID：6VKV）的化学结构及晶体学叠合图（由PyMOL绘制）
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研究摘要
2026年7月发表的一项研究围绕HIV-1衣壳蛋白开展，研究者将源自PF74的衣壳蛋白配体IIA-4与VHLE3泛素连接酶配体相偶联，开发出靶向降解HIV-1衣壳蛋白的PROTAC分子。其中，VHL-3在MT-4细胞中展现出强效抗HIV-1活性（半数有效浓度EC₅₀ = 3.0 ± 1.5 nM），活性较PF74提升了300倍。
图注：研究摘要图
新型PROTAC的设计
首先，需要确定衣壳蛋白调节剂、E3泛素连接酶配体，同时筛选可连接这两部分的合适锚定点（tethering site） 。既往结构解析研究，包括PF74-CA六聚体共晶结构（PDB编 ID：5HGL）显示，IIA-4苯环的间位侧链指向溶剂暴露区域（下图A），提示该位点可作为PROTAC的锚定点。
图注：基于PROTAC的HIV-1衣壳蛋白降解剂的设计策略（由Schrödinger绘制）
在此基础上，对PF74进行结构改造得到衍生物IIA-4。该分子通过与Asn74形成更强的氢键相互作用，在MT-4细胞中抗病毒活性得到提升（EC₅₀ = 320 ± 150 nM）（上图B）。这一优化结果进一步证实苯环间位适用于连接子（linker）偶联。基于上述结论，研究者选取了IIA-4作为靶向衣壳蛋白的配体，并将其简化后的羧基作为PROTAC设计的锚定点。
E3泛素连接酶配体有多种类型，其中CRBN、VHL是应用最广泛的。值得关注的是，相较于CRBN类配体，VHL类配体具备一些优势：蛋白降解效率更高、组织表达谱更广、致畸风险更低，同时可降低因代谢不稳定引发的脱靶毒性。据此，研究者以VHL作为E3泛素连接酶招募基团，设计并合成了一系列靶向HIV-1衣壳蛋白的PROTAC分子。
图注：目标化合物VHL-1~VHL-16的制备
相互作用分析与机制研究
精细相互作用图谱分析表明，VHL-3依靠广泛的分子间作用力网络与衣壳蛋白六聚体相结合（下图）。连接子片段穿过溶剂暴露区域，同时VHL-E3泛素连接酶招募配体完全保持溶剂暴露状态，该结果与PROTAC的理性设计原则相符。这些结构分析证实HIV-1衣壳蛋白为VHL-3的结合靶点，为后续降解活性评价奠定了结构基础。
图注：VHL-3和衣壳蛋白六聚体的冷冻电镜分析（PDB ID：26NL）
机制研究证实，VHL-3这款PROTAC可以剂量及时间依赖方式降低HEK 293T细胞内的衣壳蛋白水平（早期阶段，半数降解浓度DC₅₀ = 812 nM；晚期阶段，DC₅₀ = 252 nM）。此外，该化合物还可有效降解有临床意义的衣壳蛋白耐药突变体（N74D、K70R）。
结语
总的来说，这项研究开创了靶向衣壳蛋白降解剂的研发新思路，为开发兼具高活性与耐药屏障的新一代抗HIV治疗药物提供了研究框架。其中，研究者使用Schrödinger软件分析了IIA-4与HIV-1衣壳蛋白的结合相互作用，为PROTAC的靶向配体选择及锚定点的选择提供了关键的结构依据。
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参考资料
Wang, Mei, et al. "Targeted Degradation of Capsid by Host-Hijacking PROTAC Overcomes Drug Resistance." Journal of Medicinal Chemistry (2026).
