下篇 | 应用Schrödinger进行小分子质子化状态枚举与pKa预测（药物研发应用场景）

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May 18, 2026

下篇 | 应用Schrödinger进行小分子质子化状态枚举与pKa预测（药物研发应用场景）

在上篇中（上篇 | 应用Schrödinger进行小分子质子化状态枚举与pKa预测（解决方案）），我们介绍了4种Schrödinger（薛定谔）pKa值预测、质子化状态分布分析及衍生性质计算的解决方案。接下来，小编结合具体应用场景，展示了各个工具的适配性与实践价值，为药物研发提供参考。

药物研发应用场景示例

注：每个应用场景列出的工具采用任意一种即可，所展示的数据集仅展示了其中一种工具的应用。

1、计算微观pKa值

适用工具 Epik Classic、Epik 7、Jaguar pKa

研究配体的结合模式时，电离位点的微观pKa值可反映其在特定pH下的电离倾向。配体的电离状态直接影响其与蛋白质等其他分子的相互作用（例如，能否形成盐桥）。

图注：Jaguar pKa对一个小分子数据集的微观pKa预测结果

2、计算表观pKa值或宏观pKa值

适用工具 Epik 7、Macro-pKa

对于在各电荷水平下仅存在单一优势互变异构体的一元或多元质子化合物，其微观pKa值可能与滴定实验中最常测得的表观pKa或宏观pKa值高度吻合。然而，对于存在多种竞争性互变异构体的化合物或电离状态，单一互变异构体的微观pKa值可能无法完全重现实验观测到的宏观pKa值。要获取这一表观值，需首先枚举并评估所有状态，确保宏观pKa计算中纳入所有微观pKa值的影响。

图注：Macro-pKa对互变异构分子数据集的宏观pKa预测结果

3、配体准备与高通量筛选

适用工具 Epik Classic、Epik 7

基于物理原理的模拟通常需要明确模拟系统中的所有原子，包括所有氢原子。因此，基于结构的模拟（如Glide对接、分子动力学模拟和FEP+自由能微扰计算）应采用配体的优势质子化状态集合进行。在对小分子配体库进行任何基于结构的筛选时，关键的第一步是通过获取优势质子化状态完成配体准备。

Epik Classic和Epik 7与自动化配体准备流程LigPrep集成，可实现大型配体库的准备，以满足高通量筛选需求。此外，Epik Classic、Epik 7及其LigPrep实施方案均支持生成并评分可能与口袋中金属离子结合的其他状态。

图注：Epik Classic对数据集（含152种药物分子）的微观pKa预测结果

4、苗头化合物到先导化合物的优化

适用工具Epik Classic、Epik 7

确定苗头化合物后，需合成一系列类似物以更深入地探索相关化学空间，从而获得性能更优的化合物。快速准确地筛选潜在候选化合物以确定进一步优化的方向至关重要。

Epik Classic和Epik 7的pKa预测精度可达0.5个对数单位以内，计算速度亚秒级，是快速生成和验证思路的理想工具。除pKa值和质子化状态分布预测外，这两种工具还已集成到其他ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）或性质预测模型中，例如膜通透性和溶剂化能预测模型。

图注：Epik 7对同类三环凝血酶抑制剂化合物数据集的宏观pKa预测结果

5、早期先导化合物优化

适用工具 Epik 7、Jaguar pKa、Macro-pKa

优化化合物所需的多种物理特性是一项繁琐且昂贵的工作，涉及构思、合成和检测等多个环节。这一阶段需要高质量且耗时短的性质预测，Schrödinger基于物理原理的预测工具（Jaguar pKa和Macro-pKa）可考虑更多的分子特性（包括构象效应和立体化学效应），从而提高pKa预测精度。

此外，Macro-pKa和Epik 7均能提供目标配体的详细物种分布报告，这对于理解互变异构体在整个pH范围内的分布情况尤为有帮助。

图注：Macro-pKa值及质子化状态在整个pH范围内的分布情况

四种小分子质子化状态枚举与pKa预测技术的对比

Epik ClassicEpik 7Jaguar pKaMacro-pKa

注：ᵃ 可轻松调整；ᵇ 受构象数量显著影响（Macro-pKa中还受互变异构体数量显著影响）；ᶜ 目前仅支持内部专家进行训练。

从以上五大应用场景不难看出，Schrödinger工具能够匹配不同的场景需求。这些工具为pKa相关预测提供了可靠支撑，助力提升筛选与优化效率、加速药物研发流程。

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薛定谔.png

参考资料

1. Schrödinger solutions for small molecule protonation state enumeration and pKa prediction, www.schrodinger.com

2. Epik: A Software Program for pKa Prediction and Protonation State Generation for Drug-like Molecules. Shelley, J. C. et al. J. Comput. Aided Mol. Des. 2007, 21 (12), 681--691

3. Epik: pKa and Protonation State Prediction through Machine Learning. J. Chem. Theory Comput. 2023, 19 (8), 2380--2388

4. Multiconformation, Density Functional Theory-Based pKa Prediction in Application to Large, Flexible Organic Molecules with Diverse Functional Groups. Bochevarov, A. D. J. Chem. Theory Comput. 2016, 12 (12), 6001--6019.