神经退行性疾病会激活先天和适应性免疫反应，这些反应既可能减缓也可能加速疾病进展。

研究发现

来自美国国立卫生研究院（NIH）的科学家及其合作研究人员，研究了小鼠和人类在tau蛋白病变发展过程中出现的有益性免疫压力。

基于神经元中表达突变型人类tau蛋白的小鼠模型，研究者观察到小胶质细胞通过控制中枢神经系统和血液中磷酸化tau(pTau)的扩散，减缓了tau病变的发展。

然而，随着时间推移，小胶质细胞会转变为应激状态的抗原呈递细胞，获得神经元来源的转录本，并成为驻留性、克隆扩增的CD8⁺ T细胞的攻击对象。在病理性微环境中，免疫反应被异常放大。

这些T细胞不表达传统的效应分子(如IFNγ、TNF或颗粒酶A/B/C)，而是向小胶质细胞释放颗粒酶K(GZMK)，并受到免疫检查点蛋白(TIGIT、PD-1)的调控。

如果阻断TIGIT和PD-1，T细胞就会失去调控而过度工作，引发炎症反应，加速疾病进展。

由此可见，小胶质细胞作为中枢神经系统中一种特有的、最主要的固有免疫细胞，呈现出了两面性：限制pTau扩散(有益)，变为应激状态的抗原呈递细胞(有害)。

与此相似地，在因年龄、阿尔茨海默病或慢性创伤性脑病而形成的富含pTau的人类脑损伤区域中，GZMK⁺ CD8⁺ T细胞同样会靶向攻击小胶质细胞。

在小鼠中清除CD8⁺ T细胞后，含有神经元转录本的应激小胶质细胞(有害细胞)显著增多，pTau扩散明显增强，神经功能衰退加速。

所以，调控CD8⁺ T细胞的功能而非清除它，才是可行的治疗策略。

研究工具与方法

研究人员使用了哪些工具对这些复杂的机制进行高效而深入的分析呢？

在bulk RNA-seq数据分析环节：

研究人员利用CLC软件（CLC Genomics Workbench）在默认参数下，将每个文库中保留的完整read pairs比对至小鼠参考基因组（mm10）。基因的通路和功能富集分析则通过IPA软件（Ingenuity Pathway Analysis）完成。

IPA软件构建的互作网络图可用于评估小鼠中特定的差异表达炎症基因与通路的关系。转录组数据结果显示，存在强烈的抗原呈递和小胶质细胞/巨噬细胞激活信号。

图注：利用IPA软件中的Connect工具构建差异调控目标基因互作网络图

图注：P301S+/+小鼠脊髓中差异调控的基因和通路

在scRNA-seq TCR数据分析环节：

为了通过序列相似性表征克隆相关性，研究人员筛选出丰度≥1的互补决定区3氨基酸（CDR3aa）序列子集并导入CLC，先按序列来源（CD4+ T细胞与CD8+ T细胞）对CDR3aa序列进行分类，再使用Create Alignment工具在默认参数下分别进行多重序列比对。

比对完成后，利用Create Tree工具在默认参数下，分别构建两棵基于距离的（邻接法）系统发育树。最后，通过分支分析为每棵树定义了克隆簇，并针对每个多重序列比对后的克隆簇进行了可视化呈现。

图注：a. Cladogram显示通过TCR测序鉴定出的7个不同的扩增CD8+ T细胞簇。b. 两个代表性CD8+ T细胞簇的序列标识图

图注：Cladogram显示了9个不同的扩增CD4+ T细胞簇（主要存在于小鼠纵隔淋巴结中）

结论

总的来说，这些数据表明：

GZMK+CD8+ T细胞是tau蛋白病变发展过程中的一个标志，若受到免疫检查点蛋白的适当调控，小胶质细胞与CD8+ T细胞的协同作用可在tau蛋白病变发展过程中发挥保护作用，减缓疾病进展。

本研究所用工具的价值：

• CLC：一款全面的生信分析软件，可完成从Bulk到单细胞转录组数据的分析及可视化。

• IPA：基于强大的自有知识库，可深入解析数据背后的生物学意义与疾病机制。

参考资料

Mason, H.D., Latour, Y.L., Boughter, C.T. et al. Granzyme K⁺ CD8 T cells slow tauopathy progression by targeting microglia. Nat Immunol 26, 1152–1167 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02198-4