环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种关键的胞质DNA传感器，在胞质中存在DNA时可启动先天免疫应答，如今已被广泛认为是溃疡性结肠炎（UC）的潜在治疗靶点。

最近的一项研究报道了一类新型CRBN招募型cGAS靶向蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂的设计、合成、构效关系探究及生物学评价。

图注：研究摘要图

鉴于G140是首个能与人和鼠源cGAS均强效结合的cGAS抑制剂，研究人员将其选定为开发cGAS靶向PROTAC降解剂的优选cGAS结合剂。为进行理性设计，研究人员采用Schrödinger软件包（Maestro 11.9版）进行了分子对接。

具体而言，使用蛋白质预处理工具（Protein Preparation Wizard）完成cGAS蛋白的结构准备，使用配体预处理工具（LigPrep）完成配体的结构准备。

随后，基于cGAS/G108（G108是G140的同源类似物）复合物的X射线晶体结构，将化合物对接至cGAS的催化口袋。对接过程采用了附加精度（XP）模式，设定对接盒尺寸为10Å×10Å×10Å，其余参数保持默认，最终生成了化合物与cGAS的结合构象。

分析显示，G140的甲基吡唑环与羟乙酰基（与G108中的对应基团类似）均暴露于溶剂中，使其成为连接子（linker）连接的理想位点（下图B）。

图注：A：G140（橘色棍）的对接构象，cGAS和G108（绿色棍）复合物的共晶结构。B：G140与cGAS催化口袋的对接构象，箭头指示G140的溶剂暴露区

Glide是Schrödinger软件包中的分子对接模块，以其高精度和高富集率而闻名。它提供了三种不同精度和速度的对接模式：HTVS（高通量虚拟筛选）、SP（标准精度）和XP（附加精度）。

Glide能够准确预测配体与受体的结合模式，其均方根偏差（RMSD）通常小于其他对接程序。此外，它还支持共价对接、使用药效团约束，并提供了专门的片段库和类药性配体集，广泛应用于基于结构的药物设计（SBDD）的各个环节。

在E3泛素连接酶配体的选择方面，鉴于来那度胺（lenalidomide）和沙利度胺（thalidomide）优良的理化性质与药代动力学特性，研究人员将它们选定为CRBN配体（下图）。随后系统地探究了不同长度与化学类型的连接子，用于连接cGAS结合剂（binder）与CRBN配体，并合成了一系列化合物（TH1至TH42），以便后续筛选出最有效的cGAS PROTAC降解剂。

图注：新型cGAS PROTAC降解剂的设计策略

基于一系列湿实验的分析结果，化合物TH35展现出较优的降解特性，能够强效且特异性降解cGAS，并在人源和鼠源细胞中显著抑制双链DNA（dsDNA）诱导的cGAS信号通路激活，且细胞毒性极低。在体内实验中，与相应的cGAS抑制剂相比，TH35在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠UC模型中表现出更优异的治疗效果，同时具备良好的药代动力学特性。

总之，TH35作为首个CRBN招募型cGAS PROTAC，在增强抗炎应答方面具有应用潜力，为治疗cGAS驱动的炎症性疾病提供了新途径。其中，分子对接为基于结构的药物设计提供了重要的指导。

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参考资料

He, Peng, et al. "Discovery of a Novel CRBN-Recruiting cGAS PROTAC Degrader for the Treatment of Ulcerative Colitis." Journal of Medicinal Chemistry 68.5 (2025): 5551-5572.