蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物因分子量大，面临透膜性差和生物利用度低等方面的挑战。

今年发表于《Cell》的一项研究采用基于生物素化学探针的靶点垂钓技术与基因敲低/敲入技术，发现CD36膜蛋白可结合多种PROTAC（如SIM1-Me、MZ1及ARV-110）以及分子量较大和/或极性较强的小分子药物，并通过CD36介导的EEA1/Rab5内体级联反应（endosomal cascade），在体外和/或体内促进这些药物的细胞摄取并提升药效。

在此基础上，研究团队设计了一种全新的化学内吞药物化学策略（如下图），利用前药技术对PROTAC进行结构修饰，以此增强其与CD36的结合能力。这个策略可通过自发提升药物的渗透性与溶解度，显著增强PROTAC的抗肿瘤疗效。

图注：MZ1的工作原理和经优化的MZ1类似物

MZ1是由BRD4配体和von Hippel-Lindau配体相连的一种新型PROTAC蛋白降解剂（如下图），具有抗肿瘤活性。为阐明人源CD36（hCD36）分别与带负电的MZ1-C14-Na和中性的MZ1-C10-NB两种化合物的潜在结合模式（二者结构基团不同，但分子尺寸相近且对CD36的亲和力相当），研究人员基于已解析的hCD36晶体结构（PDB编号：5LGD）进行了分子建模。

图注：基于VHL的BRD4-PROTAC MZ1和经优化的MZ1类似物的化学结构及其与CD36的结合亲和力

具体而言，获取到CIDRa结构域与CD36结合的晶体结构后，剔除了CIDRa来源的无关蛋白链及糖基。采用薛定谔（Schrödinger）的蛋白质预处理工具（Protein Preparation Wizard）对原始CD36结构进行预处理及能量最小化。同时，将配体长度的筛选范围设定为23 Å以内。

在保持化合物正确构象的前提下，利用配体预处理工具（LigPrep）完成了MZ1-C14-Na和MZ1-C10-NB两种化合物的结构准备，随后对准备完成的配体构象进行柔性对接。

结果显示，带负电荷的MZ1-C14-Na通过其羧基负离子（–COO⁻），与CD36膜远端表面的赖氨酸164残基（K164）形成了盐桥（下图C），该位点正是CD36识别长链脂肪酸的区域。

不过，MZ1-C10-NB分子中体积较大的亲脂性N-叔丁氧羰基（–N-Boc）侧链，则更倾向于通过氢键与苏氨酸195残基（T195）相结合从而占据CD36的中央空腔（下图D），而T195残基本身即为CD36中央疏水空腔内负责结合长链脂肪酸的关键位点。

图注：人源CD36蛋白与MZ1-C14-Na（图C）及MZ1-C10-NB（图D）的分子建模

总之，研究人员采用薛定谔软件进行分子建模，为解析CD36与PROTAC的结合模式提供了支撑。薛定谔软件以精准的计算和方便的工具，加速靶点解析、药物优化，赋能结构生物学与药物研发。

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参考资料

Wang, Zhengyu, et al. "CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras." Cell 188.12 (2025): 3219-3237.