在先导化合物优化阶段，研究团队采用了MPO综合评分体系进行了FEP+活性预测及体外ADME性质预测。体外ADME性质预测包括：RRCK膜渗透性（通过RRCK Membrane Permeability Workflow完成）、溶解度（通过Solubility FEP+ Workflow或机器学习模型预测）、亲脂性（通过AlogP-SP LogD模型预测）和极性表面积（PSA）。

通过FEP+和计算机辅助MPO驱动的大规模Core 2评估，研究团队发现了多个具有研究价值的Core 2类似物。虽然总体而言，Core 2探索过程没有发现整体性质优于化合物11（中篇中提及的先导化合物）的化合物，但这一步骤仍然至关重要，因为它确保了在广泛的化学空间内不遗漏任何高价值的类似物。

先导化合物优化是一个极具挑战性的过程，在这个阶段系统地应用FEP+活性预测和MPO设计方法，有助于发现整体性质均衡的分子。

研究团队尝试对吡唑并嘧啶Core 1进行进一步优化，针对63个设计方案进行FEP+评估，并根据FEP+活性预测结果筛选出10个方案进行合成，部分化合物的数据如下表所示。

图注：吡唑并嘧啶核心的取代基探索

其中，化合物26表现出强效的MALT1生化抑制活性、BCL10靶点结合细胞活性及CTG细胞活力抑制活性，并具有良好的MDCK-MDR1渗透性、低外排率及优异的肝微粒体稳定性和冷冻保存肝细胞稳定性。

凭借优良的整体体外ADME特性，化合物26在啮齿动物中的口服暴露量显著优于化合物11，其在CD-1小鼠中的口服生物利用度和剂量标准化AUC均有所提升（如上表）。最终，化合物26被选定为研发候选药物，命名为SGR-1505。

理化性质优化的目的是快速筛选出满足目标产品特征（TPP）的分子。研究人员采用基于溶解度、渗透性和活性的预测模型MPO评分体系，评估了超过数千个设计方案，最终筛选出少数化合物进入合成与实验测试阶段，大幅降低了研发成本与时间。

获取基于FEP+的可靠的活性预测模型，是发现SGR-1505的关键。在整个项目过程中，研究人员通过FEP+对超过6000个化合物进行了活性分析。下图展示了约130个已合成并完成检测的化合物的FEP+预测误差分布情况。

图注：FEP+的MALT1活性预测误差分布

结果显示，大部分预测值与实验结果的偏差在1个pIC50单位以内，所有前瞻性预测的平均绝对误差（MUE）为0.9个pIC50单位。少数预测与实验结果偏差较大，它们大多与Core 2区域的结构扰动有关，该区域中蛋白质C端的大部分结构尚无明确解析。

3、SGR-1505的后续开发

在多种B细胞淋巴瘤体内异种移植模型中，SGR-1505单独使用或与BTK抑制剂联合使用时，均表现出强大的抗肿瘤活性。目前，SGR-1505已进入针对成熟B细胞肿瘤患者的1期临床试验（临床试验登记号：NCT05544019），预计于2026年3月完成。