2022年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市新药37个，其中化学小分子22个；2021-2022年间承办（此为承办日期，在此文章中默认往后推一年）经批准的新药58个，其中化学小分子29个。在此分享经SYNTHIA™逆合成分析设计后的分子合成路线，以飨化学和药化从业者、爱好者。

此期发布的化合物为2022年1月美国FDA批准的一类新药Daridorexant hydrochloride、Abrocitinib，以及中国CDE于2021年1月承办并批准的1类新药替戈拉生，在分析过程中Daridorexant hydrochloride以游离态Daridorexant作为分析对象。此文中不提供相关反应索引文献，如对引文感兴趣或者更多讨论请在文本最下方和我们进行联系。

本期分子

Daridorexant hydrochloride  盐酸达利雷生  Idorsia 

Approval  2022/1/7

方案一

方案1通过对苄位两步的氧化形成可取代的羟基，形成中间体1，并使用酸和苯胺形成一个苯并咪唑环，相关机理可参考文章DOI:10.1055/s-0031-1290129，最后通过形成酰胺后的关键中间体完成Mitsunobu反应得到产物。

方案二

方案2中通过Tf基团进行偶联反应，在甲氧基的间位生成一个可进行偶联反应的卤素，再通过插羰的方式一次性引入了一个酰胺键和带酸的五元环（相关引文DOI: 10.1021/ol502014b），最后一步使用酸和苯胺形成一个苯并咪唑环。

方案三

中间体1

中间体2

和方案2区别最大的地方在于生成酰胺键时选择了Friedel-Crafts生成一个羰基，再生成可反应的酸性基团。

Abrocitinib  阿布西替尼  Pfizer

Approval  2022/1/14

方案一

相当简洁合理的反应方式，各部分原料价格都较为便宜。

方案二

通过对带Boc的原料还原生成带甲基的NH，通过常规的芳香环上卤素的取代形成关键中间体。

方案三

注：带  的表示有基团需要保护

方案3在生成甲基时选择了另一种常见的还原胺化反应，生成带S的端基后，通过PCl₅形成卤素后一步取代拿到终产物。

替戈拉生  山东罗欣药业  

承办日期  2021/1/14

方案一

中间体1

中间体2

注：带  的表示有基团需要保护

方案1的中间体1通过插羰反应高效地生成含两个甲基的酰胺键后，在邻位生成卤素。中间体2通过Reimer-Tiemann反应得到可进行关环的端基（相关引文DOI: 10.1021/jo01040a057）。

方案二

中间体1

中间体2

方案2中使用了常规的关环、插羰、Mitsunobu反应拿到终产物，但中间体2中的1628908-26-8化合物价格较为昂贵，需要自行开发方法进行合成。

方案三

中间体1

中间体2

方案3中使用的原料整体上价格实惠，整体路线的创新型较高，对烷基链上的Br进行羧化反应（相关引文DOI: 10.1021/ja5064586）后通过Friedel-Crafts反应进行关环。中间体2则通过苯胺和酸形成苯并咪唑（相关引文DOI: 10.1016/j.tetlet.2006.02.127），并且在最后一步使用了醛生成酰胺键（相关引文DOI: 10.1021/jo301553v）。整体方案较为创新、原料价格较低，但需要考虑方案早期的催化剂用量以及最后一步反应现实可操作性。

关于SYNTHIA™ 

SYNTHIA™ (默克研发，源资科技代理）是一款AI赋能小分子化合物逆合成路线设计软件，它由有机化学家联合计算机专家对化学反应的规则和逻辑进行编码，将编码后的反应规则储存在SYNTHIA™的数据库中，历经19年精心设计，该数据库目前已包含10万多种手动编码的反应规则。利用SYNTHIA™可以轻松自定义搜索条件，可应用与于复杂化合物、天然产物和全新药物分子的合成路线快速设计；已知化合物的合成工艺路线优化。路线设计时能够考虑到兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。

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