人口老龄化导致关节炎患者不断增加，其中骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）是最常见的关节炎。而环氧化酶2（COX2）与关节炎的疼痛和炎症有关，其抑制剂可以有效的缓解疼痛。目前市场上出现的COX2抑制剂都为非甾体抗炎药（NSAID），这一类化合物存在着严重的副作用，长期使用会引起胃肠道不适、心肌梗塞等风险。因此新型COX2抑制剂的研究就变得非常重要。
研究选择三个已知抑制剂：双氯芬酸、塞来昔布和前列腺素E合酶-1（mPGES-1）抑制剂作为提问结构筛选DrugBank数据库。主要采用形状相似性筛选（ROCS）、静电相似性筛选（EON）、对接筛选（OEDocking）来发现新型COX2抑制剂。
图1 筛选流程
研究首先对DrugBank数据库中的化合物进行了构象采样，以得到其最低能量构象。并对已知的三个抑制剂：diclofenac、celecoxib、mPGES-1抑制剂也进行了构象采样，从而产生提问结构进行形状相似性筛选、静电相似性筛选、对接筛选。
3.1 形状相似性和静电相似性筛选结果
因为DrugBank数据库收集的是市场上已有的药物，所以该数据库中包含我们研究使用的抑制剂结构，在基于提问结构的形状或静电性质筛选时肯定会被命中。三个抑制剂的ROCS模型如图2所示，基于该提问结构进行数据库筛选，以得到形状和化学特征相似的化合物。以提问结构1（diclofenac）进行形状相似性筛选和静电相似性筛选时命中化合物celecoxib（ET_combo=0.517），提问结构3（mPGES-1）在进行筛选时命中化合物diclofenac（ET_combo=0.45）和celecoxib（ET_combo=0.649）。在筛选时，选择被两个或三个提问结构都命中的化合物来进行后期的对接筛选研究。
图2 ROCS提问结构（a.diclofenac; b.celecoxib; c.mPGES-1抑制剂 ）
表1 以celecoxib为提问结构命中的25个化合物
3.2 对接筛选结果
研究选择静电相似性筛选命中的前25个化合物进行对接，对接结果如表2所示。化合物deferasirox在静电相似性筛选和对接筛选时打分都较好。选择对接打分最高的2个化合物进行相互作用分析，研究其与靶标COX2的相互作用关系（图3）。由对接结果可以看出，这两个命中的化合物与已知抑制剂celecoxib的作用模式相同。该计算结果表明筛选命中的化合物可能表现出与已知抑制剂相同或更高的生物活性。
表2 命中的25个化合物的对接结果
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图3 命中化合物与COX2蛋白的对接结果
（a. cyclobenzaprine; b. deferasirox. 绿色结构为celecoxib）
4.结论
本研究使用形状相似性（ROCS）、静电相似性（EON）和分子对接（OEDocking）的方法发现了一些对环氧化酶2（COX2）有较强结合作用的化合物。这些化合物是已知的用于治疗骨骼肌松弛（cyclobenzaprine）、口服驱铁剂（deferasirox）等等的药物。这些药物对靶标COX2的抑制作用是第一次发现，并且有望发展成一个多重作用效果的药物。该研究方法也可以用于老药新用，发现的老药一般都有临床实验结果，所以一旦发现就能较快地投入应用，从而大大地缩短药物发现的时间。
使用模块：OMEGA、ROCS、EON、OEDocking (HYBRID)
