2022年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市新药37个，其中化学小分子22个；2021-2022年间国家药品监督管理局药品审评中心承办（此为承办日期，在此文章中默认往后推一年）经批准的新药58个，其中化学小分子29个。在此分享经SYNTHIA™逆合成分析设计后的分子合成路线，以飨化学和药化从业者、爱好者。此期发布的化合物为2022年5月美国FDA批准的二类/一类新药Carmustine、Tapinarof以及中国CDE于2021年5月承办并批准的1/2/2类新药CXHS2101013（林普利司）、CXHS2101010（安罗替尼）、CXHS2101017（阿美替尼），此期分子中分别在抗肿瘤、银屑病上为患者带来新希望。此期对如上几个分子进行了基于SYNTHIA™的路线设计，此文中不提供相关反应索引文献，如对引文感兴趣或者更多讨论请在文本最下方和我们进行联系。
本期分子
Carmustine 卡莫司汀 Accord HLTHcare
Approval 2022/5/16
方案1
方案1使用亚硝化反应直接得到目标产物，反应较为便捷，且有大量的文献支持。
方案2
方案2使用了更加实惠的起始物料，虽然是已报道的反应，但在第二步进行亚硝化反应时可能会存在着部分选择性的问题，需要根据实际的收率来进行反应的选择及判断。
Tapinarof 苯烯莫德 Dermavant Sciences
Approval 2022/5/23
方案1
方案1通过烯烃化反应引入苯环后，在酚羟基的邻位引入了卤素，根据文献显示，在4号位引入I的可能性要高于2、6号位，在收率上可以保证。
方案2
方案2通过Heck和还原反应引入了异丙基和醛，再使用HWE反应（相关引文：10.1016/j.bmc.2011.12.058）引入苯环，整体路线不涉及选择性。
CXHS2101013（Linperlisib） 林普利司 璎黎药业、宣泰药业
Approval 2021/5/17
方案1
中间体1
中间体2
方案1在氨基的邻位引入Br，这个反应中氨基的邻对位效应要强于F，同时有酯基的间位效应，收率可以进行保证。再通过氰基关环生成嘧啶，通过Pd催化和取代生成目标产物。
方案2
中间体1
中间体2
方案2使用了另一种思路来合成目标产物。通过亚胺硫代甲基和氰基生成嘧啶（相关引文：US3935213），然后在苄位引入可取代的卤素接入哌啶，后续的反应也是常规的偶联及取代合成目标产物，在2,5-二氟-3-甲基苯腈引入氨基的阶段需注意反应条件，防止氰基氨解。
CXHS2101010（Anlotinib） 安罗替尼 正大天晴
Approval 2021/5/7
方案1
对于Anlotinib的合成整体反应都较为常规，使用脱保护，Mitsunobu反应及取代反应即可拿到目标产物。
方案2
方案2通过取代和脱保护生成关键的中间体后，通过Mitsunobu反应生成带酰胺的端基，再通过Hofmann反应脱掉羰基得到目标产物。
CXHS2101017（Almonertinib） 阿美替尼 江苏豪森
Approval 2021/5/20
方案1
方案1使用的反应都比较稳妥，通过取代、还原、缩合、Pd催化氨化等常规方案合成关键中间体，再通过偶联反应生成目标产物，整体方案可靠、稳定，且把不稳定的三元环放置最后引入，整体路线思路清晰。
方案2
方案2反应模块具有一定变化，逐步加入新的端基，并在最后完成两个中间体的连接，整体反应使用的原料价格较为实惠，但前两步使用了钠氢和氢化反应，危险性具有一定的提高。
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关于SYNTHIATM
SYNTHIA™ (默克研发，源资科技代理）是一款AI赋能小分子化合物逆合成路线设计软件，它由有机化学家联合计算机专家对化学反应的规则和逻辑进行编码，将编码后的反应规则储存在SYNTHIA™的数据库中，历经19年精心设计，该数据库目前已包含10万多种手动编码的反应规则。利用SYNTHIA™可以轻松自定义搜索条件，可应用与于复杂化合物、天然产物和全新药物分子的合成路线快速设计；已知化合物的合成工艺路线优化。路线设计时能够考虑到兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。
