1.研究背景

帕金森病是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床上表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。

a-突触核蛋白是一种在健康人的脑组织中广泛分布的可溶性蛋白，它是帕金森病的发病机制中重要的蛋白。在帕金森氏病中，a-突触核蛋白形成聚集体，导致脑功能受损和疾病发展。研究发现a-突触核蛋白的聚集可以影响突触小泡的循环和小泡膜的通透性，从而影响突触囊泡的完整性和胞内多巴胺水平，最终导致多巴胺能神经元的死亡，体内多巴胺含量降低。一般情况下患者体内的多巴胺数目少于正常量的50%时，帕金森的症状就会出现了。因此发现多巴胺类似物，来治疗和缓解帕金森病症就变成了一个重要的研究方向。

2.研究流程

图1 筛选流程

研究基于已知抑制剂的三维形状、静电性质进行筛选，然后进行分子对接筛选，得到5个相互作用较好的潜在的先导物，最后进行生物活性实验得到其抑制活性。

3.研究结果

研究使用一系列筛选方法，从化合物库中筛选到形状和静电相似性与已知抑制剂较相似的化合物结构。然后在进行生物活性测定，验证命中化合物的活性。实验结果表明，命中的5个化合物都能较好的抑制a-突触核蛋白纤维化。研究又进行了分子对接，研究化合物与靶蛋白的相互作用模式。发现命中的化合物6-aminoindole、5-hydroxyindole、2-amino-4-tert-butylphenol与a-突触核蛋白的残基E61或E83形成了稳定的静电相互作用。因此预测与蛋白形成较强相互作用的6-aminoindole可能会表现出良好的抑制活性。生物活性研究发现多巴胺表现出良好的抑制活性，其次是化合物6-aminoindole。这一发现结果，可以为开发新的帕金森病药物和治疗方法提供指导。

图2命中化合物的结构

4. 结论   

研究使用计算和实验相结合的方法，发现了5个三维形状、静电性质与多巴胺类似的新型化合物。我们预测筛选命中的化合物可能抑制a-突触核蛋白的纤维化，因此研究又进行了一系列体外纤维化测定实验。结果发现命中的5个化合物对纤维化的抑制作用弱于多巴胺，其中化合物6-aminoindole表现出较强的抑制作用，而化合物4-(2-aminoethyl)aniline的抑制作用最弱。命中的化合物tyramine和多巴胺的不同之处在于，缺少了一个羟基，从而导致化合物与靶蛋白之间的静电相互作用缺失。基于这些因素，我们提出了一些改造化合物结构的建议。后期研究中会进行实验验证。研究采用的计算和实验相结合的方法，可以为进一步的新药研发和疾病治疗提供新思路。

使用模块

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• EON

参考文献：

1. Latawiec D, Herrera F, Bek A, et al. Modulation of alpha-synuclein aggregation by dopamine analogs. PLoS One. 2010;5(2). doi:10.1371/journal.pone.0009234