1.研究背景

细菌耐药性问题日益严重，越来越多的细菌对现有抗菌药物产生了耐药性。天然抗生素是细菌产生的一种次生代谢产物，被用于对抗其他微生物以保护自身安全的化学物质。而微生物接触到这种物质时对抗菌药物的抵抗主要是通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，这给临床抗感染治疗带来极大的挑战。开发新靶点的抗生素迫在眉睫。FtsZ是介导细菌细胞分裂的关键的微管蛋白同系物，且与人类微管蛋白序列具有较大的差异性，从而能够设计出选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂，FtsZ蛋白有希望成为研究抗菌药物的新靶点。

2.研究流程

图1 筛选流程

研究基于已知抑制剂的三维形状进行形状相似性筛选，筛选公司收集的化合物结构。首先进行形状相似性筛选，然后对命中的化合物进行结构分析，最后选择结构骨架新颖的化合物进行生物活性测定。最终发现了3个抑制活性较好的结构新颖的化合物。

3.研究结果

研究选择已知抑制剂的结构和结构片段进行形状相似性筛选，然后选择形状相似性值（Shape Tanimoto）大于0.85的化合物进行下一步研究。经过形状相似性筛选，命中了49个化合物与抑制剂结构的三维形状较相似，300个化合物与抑制剂结构片段的三维形状较相似。分析这些命中化合物的结构，排除骨架结构与抑制剂相似的化合物，最后得到29个结构新颖的化合物进行下一步研究。活性测定结果发现，基于结构片段的三维形状进行筛选命中的化合物中有3个化合物表现出较好的生物活性，其KD值分别为73.9、83.1、85.1 μM。

研究进一步将3个化合物与靶标蛋白进行对接，发现命中化合物与抑制剂的作用模式相似，都与残基Phe269形成范德华相互作用和p堆积相互作用，极性基团的去溶剂化有利于增强化合物与靶标之间的疏水相互作用。虽然筛选命中的3个化合物的抑制活性比已知抑制剂弱，但是命中化合物的非氢原子的结合自由能与抑制剂的相同。因此，基于形状相似性筛选命中的3个化合物可以作为FtsZ蛋白的抑制剂进行深入研究。

图2 提问结构

图3 命中化合物结构

4.结论

研究基于已知抑制剂的三维形状进行形状相似性（ROCS）筛选，最后命中3个抑制活性较好的化合物。通过虚拟筛选发现的新型抑制剂结构新颖，并且无毒性。分子对接研究发现命中化合物与FtsZ蛋白活性口袋的关键残基Phe形成了疏水相互作用和p堆积相互作用，该作用模式与已知抑制剂一致。因此研究发现的3个结构新颖的化合物可以作为靶向FtsZ蛋白的先导物进行下一步研究。

使用模块：

• ROCS

• EON

参考文献：

1. Rush T S, Grant J A, Mosyak L, et al. A Shape-Based 3-D Scaffold Hopping Method and Its Application to a Bacterial Protein-Protein Interaction[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(5):1489-1495.