近日，由源资科技主办的“新药临床开发-期中分析的计划和实施”线上讲座顺利举办。直播中，康方生物生物统计高级总监卢冬梅女士、Cytel 客户成功经理黎翰东先生两位专家联袂出席。他们紧扣 FDA 最新要求，结合 East Horizon 高效样本量重估实践，带来专业实用的讲解，深度剖析期中分析计划与实施核心要点，助力行业人士应对临床开发难题。

现将直播回放及重点QA分享给大家！

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QA答疑分享

1. 围手术期研究EFS/RFS事件数跟样本量的比例是怎么样的？

A:围手术期研究和晚期肿瘤研究不太一样，围手术期包含辅助或者新辅助，辅助或者新辅助一般都是短期PCR/MPR的之类指标，围手术期加上辅助的话，一般用EFS、RFS等这类指标，但是围手术期的病人手术之后基本上是PR的状态，生存期会很长，所以在计算样本量的时候，跟晚期的就不太一样，鉴于围手术期发生的事件数非常慢和少，建议围手术期的样本量占总样本量的30%~50%。见过的几个围手术期试验实际设计案例中基本上围手术期占在40%-45%左右，供大家参考。

2. 样本量重估的设计，初始的样本量是根据没有期中分析的情况进行确定吗？

A:初始样本量是要有期中分析的。因为没有期中分析的Z值和有期中分析的的Z值边界是不一样的，所以需要设定一个基于期中分析的设计。

3. 非盲态下的样本量重估，promising zone的上限一般如何取值？比如初始把握度是80%，cp的上限也是80%吗？还是比80%低一些？

A:通常是基于预设的power，比如power预设80%，target的power也可以做到80%，paper里也有提到理论上可以允许低一点，也可以高一点都是可以的。但是基本上大部分的条件下，还是设定到和它的初始的效能是一样的。

4. 双终点的样本量重估如何考虑？以及对1类错误的影响？

A：样本量重估的方法是利用了ztest的合并，那ztest的合并其实是基于第一阶段和第二阶段的统计量决策出来的。所以，如果第一阶段的统计量本身是双终点，会有两个终点的统计量。

5. 初始样本量按照序贯设计的话，阿尔法消耗函数按照obf还是什么模式做呢？

A:这取决于对治疗效应的信心。如果对治疗效应信心比较足，可以设定一些激进的边界，如果和监管机构去沟通，就要解释为什么去选这个边界。OBF是一个非常经典的方法，用这个方法不会出问题。如果想要一些更有挑战和激进的假设的时候，可能会去用其他的方法，但如果没有其他想法的话就用OBF也不会出错。

6. PFS与OS双终点、进行OS IA0.8时，①OS的p value boundary是按照OBF重新计算吗？②如果后续为了递交其他监管而进行了计划的IA1，此时的boundary是否需要重新计算？因为加上前面的IA0.8，我们一共进行了2次消耗α的分析，也就是说本质上这是2次IA？

A:如果监管要求递交OS但是还没到预先设计的正式分析时间，这个时候一分为二看，如果监管接受不分配alpha的话，那这次只能当做一次描述性的分析，没办法判定这个结果是统计学显著还是统计学不显著。如果监管非常明确，下次分析的时候，不管到没到你预设的分析时间，那就要用OBF的方法。曾经也遇到类似的情况，监管已经给了明确的建议，所以就要用OBF的方法来重新计算了，这个时候的信息量确实不一样，boundary也不一样，所以要重新算。

第二个问题，如果又拿着IA1去另一个监管去交，那这个IA1就是formal的test，如果上面第一次0.8已经分了，然后IA1的时候又是一次formal，那这种情况要作为两次正式的期中分析来考虑分alpha的事情。如果说第一次0.8是是描述性的，并没有下结论，监管也是同意不分阿尔法，因此没有达到预设的期中分析，不用主动去分alpha，所以有两种情况，如果前面那个已经当做一次正式的了，那后面就是两次期中分析;如果前面0.8那一次，沟通下来了，也达到了目的，那最后这个IA就是正式的IA，所以最终取决于和监管的沟通情况来定。

7. 看FDA OS草案，对于crossover的情况，FDA认为疗法策略作为主要估计目标。对于调整crossover影响的其他估计目标，可以用调整crossover的统计方法分析，但也说这些方法假设难以验证，作为OS的主要分析或主要估计目标是不适合的？

A:同意这个观点,虽然crossover可以用那几种方法去调整，但是假设都是事后的也都是没办法验证的，对于FDA来说，疗法策略是主要估计目标，其他的调整后的都是一些支持性的和补充分析，它也能一定程度上说明一些问题，并不是一点价值没有。主要分析还是疗法策略，Crossover调整之后的这些方法不可以作为主要分析，这已经是很明确的。当疗法策略结果并不那么理想，比如说0.85以上0.9，这时候OS已经没有体现的临床价值了，因为crossover的影响做了这几种方法调整之后，如果将OS调整到0.5，调整后到0.5是有一定的参考价值的，因为crossover虽然它的假设没法验证，但也从一定程度上能够反映药物真正的疗效。

8. OS IA1早于PFS FA达到，是否OS IA1和PFS FA还是同时做，OS IA1的边界根据实际信息比例来重新计算？ 

A:要视情况而定，如果两次分析相差3个月以上，建议分开做可以尽早递交，如果时间比较近，建议一起做。期中分析均需要按照实际观察到的事件数进行调整边界，也建议在方案中写上这句话。