更好的设计是否可以避免试验失败？

每10种正在开发的药物中就有9种未能上市，这每年都会使制药公司付出数十亿美元的代价。即使是大多数的进入三期的药物也得不到批准。这些后期的失败成本特别高，因为制药公司已经投入了数亿美元进行发现、开发、研究和测试。

试验失败的一个原因是次优的试验设计。为了优化研究设计和很大限度地提高试验成功的概率，有许多变量需要微调。Certara的Trial Simulator十多年来一直受到制药公司的信赖，可很大限度地提高其成功的机会。利用正在研究的药物的现有知识进行模拟，您可以找到关键问题的答案，例如:

·试验成功的可能性有多大？

·特定适应症的优质剂量和治疗方案是什么？

·剂量反应的预期范围是多少？

·纳入/排除标准的改变将如何影响结果？

·应该多久测量一次药物效应？

·依从性差或伴随疾病的影响是什么？

·我们能缩短一期和二期的临床试验吗？

·我们能降低下一次试验的费用吗？

·这种药物在三期会成功吗？

您可选的计算机辅助试验设计软件

Trial Simulator为计算机辅助试验设计提供了一种更有效的方法，其强大的工具支持用户:

·定义研究设计属性

·进行统计和敏感性分析

·创建图形摘要

这使整个药物开发团队能够改进对现有科学知识的获取，沟通和测试新的想法，并为临床药物测试的每个阶段规划相关的有效试验。

Trial Simulator的灵活性和易用性为新手和高级的用户提供了强有力的支持。它提供了直观的用户界面和分步方法，帮助新用户轻松地学习Trial Simulator。对于更复杂的试验情况，它具有极大的灵活性和多功能性。

在耗费数百万美元的研发费用和在人类受试者接受实验性治疗之前，您可以预测风险并预测预期结果的范围。

综合的药物作用建模

使用Trial Simulator，您可以构建基于群体的药物、疾病模型，描述个体受试者随着时间的推移体内药物的作用过程。药物模型是使用图形工具通过添加和连接模型组件，来定义个体特征、剂量方案、药物和疾病作用、安慰剂效应和随机因素。

这一(美国应用程序编号7，043，415)，使用户可以使用上组件驱动的现代图形用户界面，这使用户能够轻松地指定试验的属性，如患者人口统计学特征变量的分布、剂量和观察时间以及依从性变化。可以包括对依从性、测量误差和生物变异性的估计。为了节省用户的时间，软件提供了常用的pk、pk/pd和基于生理的pk模型。您还可以使用简单的表达式语言或自定义fortran代码来书面表达微分方程或常数方程，从而提高灵活性。强大的调试工具(如模型结果的实时绘图、药物模型的当前公式以及自定义表达式和语句的错误消息)可帮助您测试和改进药物模型。药物模型可以通过以xml或文本格式保存来共享。

在Trial Simulator中止痛药剂量范围研究的药物模型和调试窗口

临床试验研究方案设计

Trial Simulator支持各种试验设计，包括平行设计、拉丁方设计，以及具有任意数量的处理组和周期的交叉设计。该研究招募来自一个或多个研究中心的受试者，每个研究中心都可以从不同协变量分布的亚群中招募受试者。根据在可选的临床试验导入阶段测量协变值和/或症状，可以对受试者进行入组筛选。在临床实验进行阶段，可能包括对治疗和观察的任意数量的剂量和测量，这既可以使用指定的特定时间或者也可以使用周期性重复的时间。Trial Simulator支持自适应的剂量和协变量方案或基于治疗响应的剂量调整。

与标称方案的偏差即依从性，可以被建模为一个或两个硬币模型，用于缺失剂量、观察，或偏离预定方案的剂量、观察。方案报告可直接打印到打印机或Word。它包括所有方案设置、图形化时间表和表格性的计划事件的表。

综合的研究分析计划

Trial Simulator强大的统计和图形分析功能使您能够定义研究分析，并在模拟后保存结果以进行元分析。内置的研究分析方法包括描述性统计、方差分析、协方差分析、生物等效性分析和Kaplan-Meier生存分析。这些方法可以分析药物模型中定义的并在方案中观察到的药物效应组件的结果变量，以及计划外事件和脱落。分析计划还可以包括计算的字段变量的创建和分析，并支持缺失或低于定量下限的数据处理。缺失的数据点可以排除在分析之外，也可以替换为在研究结束时结转到特定个体的最后观察值。可以在MicrosoftWord中打印或自动生成总结数据分析计划的报告。

比较不同的模拟场景，回答假设的问题

模拟模型和试验设计变化的不同场景，测试模型假设和方案设计选择的影响。模拟任意数量的方案，用以估计每种方案的潜在结果的分布。通过探索和分析一系列假设和设计参数的仿真结果，开发团队可以准确定位针对不确定性的健壮性优化的临床试验设计。模型的不确定性参数可以在研究级别进行模拟，Trial Simulator还支持模型不确定性，在模拟场景中模型可以有几种不同的变化。

场景属性表可用于创建自动的模拟。在表中，可以定义任意数量的方案，并且可以选择运行模拟的选项。模拟选项包括启用人口统计学特征变异性、药物模型变异性和控制用于生成变异性的随机数种子。

止痛药研究的方案属性表

模拟仿真结果的分析

使用Trial Simulator的模拟结果组件进行重复交叉分析和场景比较。可以对整个数据库或数据库的特定子集执行绘图、导出和分析。研究结果的页面提供了查看、排序、筛选、绘制、分析和导出数据功能。使用网格视图，以易于阅读的类似表的形式显示选定的数据。分析包括汇总统计和描述性统计、方差分析和生物等效性分析、Kaplan-Meier生存分析和自定义的调用R语言的分析。可以对任何选定的数据使用"绘图向导"进行图形绘制。您还可以将模拟试验结果导出到其他分析工具，如Phoenix WinNonlin、Phoenix NLME、SAS、NONMEM和R。

使用R和ggplot2的绘图示例

推荐的系统配置

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参考文献：

1.药物开发失败成本的计算

Lo C. (2017, June 19). Counting the cost of failure in drug development. Retrieved fromhttps://www.pharmaceutical-technology.com/features/featurecountingthe-cost-of-failure-in-drugdevelopment-5813046/

2.三期试验失败：成本高昂，但可预防

Grignolo A & Pretorius S. (2016,August 1). Phase III trial failures:Costly, but preventable.Retrieved from http://www.appliedclinicaltrialsonline.com/phase-iii-trial-failures-costlypreventable

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