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.endPageNum .s2{ba��毒性，能够诱导小鼠肝脏肿瘤的形成和生长。丙环唑对于成年公鼠具有生殖毒性。尽管已知以上这些研究结果，然而对于这一化合物的毒性机制的相关研究几乎没有报道。</p>
<h3>&nbsp;<br />
研究目的：</h3>
<p>&nbsp;<br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; 通过使用MetaDrug，预测丙环唑（Propiconazole）潜在毒性，并确定它在啮齿类动物研究中观察到的肝毒性和发育毒性的潜在机制。</p>
<h3><br />
方法：</h3>
<p><br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; 将Propiconazole的MOL格式结构文件（Fig 1）上传至MetaDrug进行一系列功能预测和分析，并结合大鼠肝脏芯片表达数据进行分析，预测Propiconazole潜在毒性作用机制。<br />
&nbsp;</p>
<p align="center"><img height="228" alt="" width="239" src="/upload/Image/md1(1).jpg" /></p>
<p align="center">Figure 1.&nbsp; Chemical structure of the triazole fungicide Propiconazole.</p>
<h3><br />
结果讨论：</h3>
<h3>&nbsp;<br />
代谢产物预测</h3>
<p><br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; 通过MetaDrug，预测到了多个代谢产物。其中最有可能的是通过脂肪族羟基化而形成的代谢产物（Fig 2）。通过对口服一定剂量药物的大鼠，检测主要的酶攻击位点在于丙基侧链上面，同时还有其他多个代谢产物被检测到。<br />
&nbsp;</p>
<p align="center"><img height="486" alt="" width="554" src="/upload/Image/md2.jpg" /></p>
<p align="center">Figure 2. The three major metabolites of propiconazole, as predicted by MetaDrug&trade;</p>
<h3><br />
基于Q-SAR模型的预测</h3>
<p><br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; MetaDrug整合了多个Q-SAR模型用于对化合物ADME/T性质进行评估，通过这些模型，Propiconazole被预测为是CYP2D6和CYP3A4的底物和抑制物，OATP-C的底物以及P-GP的抑制物，另外Propiconazole具有PXR受体激动剂活性(Table 1)。</p>
<p align="center"><img height="502" alt="" width="503" src="/upload/Image/md3.jpg" /></p>
<h3><br />
结构生物学及生物靶标鉴定</h3>
<p><br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; 在使用MetaDrug进行分析的过程中，通过2－D Tanimoto进行相似性搜索，共搜索到133个相似性程度大于50％的化合物及其代谢产物。排名前六的相似化合物分别为propiconazole本身及其代谢产物，它们都是唑类抗菌剂。在这133个相似化合物中，有75个化合物与一个或多个靶蛋白相关联（GeneGo网络对象）。与化合物相关联的靶蛋白共了43个，其中16个靶点属于CYP450家族的，包含CYP3A4和CYP2D6。另外，PXR也是潜在靶点之一。<br />
&nbsp;</p>
<h3>通过潜在靶点研究生物活性</h3>
<p><br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; 我们研究了propiconazole及其代谢产物与预测作用的靶蛋白之间的相互作用及一些生物功能。在GeneGo的Go biological processes（A）, GeneGo toxicity network(B)和GeneGo canonical pathway maps(C)三个分类体系中进行Enrichment analysis分析，并得到跟该化合物最相关的网络及通路图(Fig 3)。<br />
&nbsp;</p>
<p align="center"><img height="437" alt="" width="554" src="/upload/Image/md4.jpg" /></p>
<p align="center">Figure 3. Representation of various ontological categories of predicted targets of propiconazole, ordered by &ndash;log10 of the p-value of the hypergeometric distribution.<br />
&nbsp;</p>
<p><br />
&nbsp;&nbsp;&nbsp; 比较3种类型分析结果发现，在GeneGo canonical pathway maps中富集了很多内源激素相关的代谢途径，尤其是雌性和雄性类固醇激素代谢通路。雌激素代谢通路图(Fig 4)与实验数据具有最高相关性。从通路图的分析结果来看，丙环唑及其代谢产物可能破坏类固醇激素的平衡从而导致发育缺陷。事实上，像PXR这类的核受体参与的调控类固醇激素动态平衡的预测机制已经有相关研究报道。结合丙环唑口服最大耐受剂量后第1天、第3天和第5天的大鼠肝脏表达数据进行通路分析，结果显示CYP3A4和3A5表达明显上调，硫酸铵互作用，化合物，基因功能，疾病和毒性分类，网络分析功能等，我们能够去分析propiconazole的主要毒性机制。通路和网络分析结果表明，核受体PXR的是一系列生物过程的的关键调节因子，丙环唑通过激活PXR不仅影响肝药和异生代谢，还影响内源性类固醇激素的动态平衡。 通过喂食丙环唑的大鼠肝脏基因表达数据的富集分析，证实PXR可能参与了相关生物过程的调控。<br />
因此，MetaDrug&trade;提供了一个安全灵活和强大的平台用于分析化合物。用户可以在进行任何实际实验操作前，进行化合物性质预测。 QSAR模型和灵活的复合相似性搜索帮助用户推断生物活性，甚至在数据库中没有相似的结构，比如针对非哺乳动物物种也能进行化合物性质预测。在实验前，我们可以用MetaDrug对化合物性质进行系统的预测和分析，实验后，我们可以结合系统生物学数据，比如芯片结果或是代谢组学实验结果，进行分析，从而验证实验设计初期的假设是否正确。MetaDrug为科研工作者提供了一个全面系统的化合物生物功能分析平台。</p>	</div>
	<div class="endPageNum">
		<table align="center">
			<tr>
				<td>
								<div class="clear"></div>
				</td>
			</tr>
		</table>
	</div>
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