毒理学相关基金项目申请解决方案

点击数：13022011-06-28 14:33:00　来源: 源资科技官网

    毒理学动物试验的发展为化学物危害识别提供了毒性分析的工具，但是仍然有许多化学物质的动物毒性资料很少或几乎没有。传统的毒理学策略需要全世界范围内成千上万的研究人员、风险评估和风险管理人员参与，耗资巨大。现行的毒理学试验和风险评估方法仍不能满足法规管理的需要，不能消除消费者对化学品安全的担忧。
    美国国立研究院（NRC）描绘了具有划时代意义的21世纪毒理学的前景，即Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy，提出毒理学应当由原来的体内动物研究向体外试验转变，即运用计算机模拟、QSAR模型、体外快速药理活性／毒性筛选模型等多种先进的技术手段进行毒性评价。随着毒理学的发展各种高通量的计算机模拟(In Silico)毒性筛选系统和系统毒理学方法是未来发展的新方向。目前该领域的主要的高端产品有：MultiCASE/Case Ultra、ACD Labs/Tox Suite 和GeneGo/ToxHunter。
    1998年，美国食品与药物管理局(Food and Drug Administrati0n．FDA)与MultiCase公司签署了合作开发协议，产品所有的预测模块均与FDA(http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm092150.htm) 以及欧盟REACH化学品管理指令相匹配的。主要的应用领域为：1.高通量药物筛选；2. 动物替代试验；3.化学品和消费品安全保障；4.环境生态风险评估
    多年来, 美国FDA针对计算毒理学方法寻求合作与改进，目前美国FDA/CDER提供的计算毒理学预测服务模块中与MultiCASE合作的模块占80%以上：

    Case Ultra除了与FDA合作的模块以外，还有：ADME、抗菌/药理、体内/体外致癌性、细胞毒性、发育毒性，生态毒性/生物降解/生物蓄积、酶抑制、免疫毒性、染色体毒性、皮肤/眼睛刺激性等多个预测模, 针对不同的研究领域提供前沿模块。

计算毒理学方法在医药领域的应用 

    药物与人类的生存和发展有着非常密切的联系,它可以帮助人们战胜疾病,获得健康. 目前,艾滋病,癌症及心脑血管疾病等各种疾病对人类健康产生极大威胁,研制开发高效药物成为全世界普遍关注的问题。
    现代药物研发中安全性问题是候选药物后期的研发失败的主要原因，根据发现毒理学的要求，在药物研发的早期对药物的毒性进行有效的筛查，综合考虑候选化合物的生物活性和毒性，尽早淘汰可能具有安全性问题的先导化合物，极大地提高新药开发的效率，降低新药开发的成本。
    我国开展的新药安全性评价的GLP研究是在药物临床报审前按照药政管理监督机构审批新药的考虑而进行的一类规范实验，实验质量要求高，成本大，周期长，这类实验显然不适用于新药开发早期对化合物进行的毒性筛选。
    今年，国家科技部提出的“十二五课题项目”中创新药物研究开发技术平台建设的要求是：紧密结合创新药物品种研发，针对重大技术瓶颈，采用多学科的新理论、新策略和新技术，产生创新药物品种、软件、动物模型、试剂盒等实质性成果；运用毒理基因组等“组学”、分子成像、基因芯片等新技术，重点开展评价药物对肝、肾、心、免疫系统等重要靶器官毒性的生物标志物研究确立一批临床相关性好、可预测药物对人体毒性的新生物标志物，建立In silicon等药物毒性快速筛选和评价的新技术。
    由以上资料信息可见，计算机模拟毒性筛选新技术前景可观，美国GeneGo公司作为系统生物学研究领域的领导者，从2007年开始和美国FDA合作，共同启动了一个名为MetaTox的项目，2010年7月13日，GeneGo公司正式公布了MetaTox项目的最新研究成果ToxHunter。其中包括众多毒性网络图谱以及一系列专业信息挖掘工具。这一版的ToxHunter主要包含了GeneGo公司和FDA在过去几年中就不同化合物对人体11个不同组织所产生的详细的病理观测研究成果。这些实验数据详细的阐明了不同的毒性物质或者他们的代谢物对基因，蛋白如何产生影响，进而诱发疾病。
    案例1：ToxHunter为工具来对治疗精神病的药物Clozapine的毒副作用进行预测分析：

    
    经过ToxHunter专家系统的数据库搜索及经典的QSAR毒性预测模型的预测，我们可以很轻松地得到Clozapine的临床毒性产生的机率超过5%、症状特点和不同毒理学终点的预测结果:可能会导致心脏损伤，引起心悸，心动过速；肠胃毒性等等。   

    基因组技术带来的生物技术的革命促进了毒理学技术的发展和推动了高通量筛选工具的开发，使得大规模地研究化学物质作用的靶分子与靶细胞成为可能研究关键靶组织的、器官和某个生命阶段的毒性通路为揭示毒性机制提供了科学的参考。

    ToxHunter的网络图谱显示，在Clozapine用药后，中性粒细胞中会产生高浓度的氧化反应性物质，以及促凋亡基因开始高表达，引起中性粒细胞的大量凋亡。   

    通过对代谢产物的预测，QSAR，相似性搜索工具，结合ToxHunter的庞大的数据库，如分子相互作用，化合物，基因功能，疾病和毒性分类，网络分析功能等，我们能够全面而系统地分析Clozapine的毒性机制。

计算毒理学方法在化学品领域的应用

    欧盟REACH法规中，针对不同年产量的生产和进口的化学品的测试方法要求，明确规定欧盟REACH法规要求的化学品注册信息可来源于定量结构-活性关系方法((QSAR)。
    如果仍采用传统方法不仅效率低、研制周期长而且浪费资源. 随着化合物结构和活性数据的日益积累,化合物结构活性关系的研究显得日趋活跃。
    案例2：以ACD公司推出的专家系统型毒性预测系统Tox Suite为工具对目前市场上误作食品添加剂的塑化剂DEHP进行不同毒性终点的预测：

    Tox Suite综合利用了统计学、基于知识丰富的专家系统及学术知识进行不同毒性终点的毒性预测（DEHP对不同的组织器官产生毒性，内分泌干扰作用，影响生殖、发育以及诱突变及致癌作用等，操作界面美观易懂，同时，对不同的毒性终点会高亮出不同的毒性片断。

    Tox Suite同时列出与DEHP结构最相似的5个化合物的结构及相关的实验毒性数据，基于相似化合物具有相似的结构这一最基本的原理对所预测的化合物的毒性进行评估。         

    
    Tox Suite同时具有训练集自扩充功能，可自建个性化模型，可以利用自己的实验结果对预测值进行修正，令预测结果更加准确。

    Tox Suite还支持批量化合物和批量终点的处理，具有高通量的优点。

计算毒理学方法在环境生态领域的应用

 
    在环境生态领域，QSAR 主要应用于有机化学品评价，通过定量构效关系预测化合物毒性并研究其作用机理具有重要意义，特别是在实验数据不全或不容易获得的情况下，QSAR 被看作是毒理学的可靠预测工具。
    2002年，美国环境保护局US EPA在国会的要求下加强了计算毒理学的研究工作，核心是开发和验证用于化学品筛选和确定优先污染物的非动物试验方法，主要是(Q)SAR方法.在US EPA专门成立了国家计算毒理学研究中心(National Center for Computational Toxicology, NCCT)。
    联合国GHS指南的“第四部分 环境危害”的“4.1.2 物质分类标准”中明确规定“如果没有实验数据，那么可在分类过程中使用有效的水生毒性定量结构活性关系(QSARs)和logKow。”，并在“附件9 水生环境危害指导”中，“A9.6 QSAR的使用”专门向对QSARs的使用做出了明确和详细的规定。

    
    Case Ultra内置了一个毒性预测模块是环境生态方面的，包含：生态毒性、生物蓄积和生物降解三个方向共16个模块。
    案例3：以ToxHunter为工具对PFOA进行毒性终点的预测。PFOA是环境中存在的一种永久性有机污染物，用作表面活性剂，用于氟聚合物高性能材料生产的加工助剂，其化学性能稳定，是一种，目前已经在人类的血液样本中检测得到。

    经ToxHunter后台统计学计算，预测到肝脏、肾脏是其主要的毒性靶器官，对其它各个组织器官也有毒性，同时对生殖和发育有一定的负面影响，长期累积可致癌。

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