MetaDrug应用案例分析一：如何发现药物的新靶标和作用机制？

点击数：21742011-05-04 16:39:16　来源: 源资科技官网

调查研究驱虫药甲苯咪唑(mebendazole)潜在的抗肿瘤活性

背景简介

    
    甲苯咪唑作为苯并咪唑类化合物的一种（Fig. 1），是一种微管阻断驱虫药。它被广泛用于治疗人类肠胃寄生虫传染病。甲苯咪唑本身可以口服且有良好的长效安全性，因此当它的抗肿瘤活性被发现后，该药物需要重新进行靶标定位研究。
    在药物浓度下甲苯咪唑可以抑制黑色素瘤的生长，科学家猜测甲苯咪唑的作用机制是在黑色素细胞中通过Bcl-2的磷酸化诱导细胞凋亡来起实现的。Bcl-2的磷酸化能防止它与启动预凋亡因子Bax的相互作用，从而启动细胞凋亡。然而所提出来的这一作用机制是有争议的。也有人认为，甲苯咪唑，作为微管损伤剂抑制了正常纺锤体的形成并抑制有丝分裂的过程，接着导致细胞程序性死亡、半胱天冬酶的激活和细胞色素C的释放。

研究目的

    
    通过使用MetaDrug结构计算评估工具来研究甲苯咪唑在癌症中可能的靶点以及评估其抗肿瘤活性机理。

方法

    
   在MetaDrug中上传甲苯咪唑结构文件(.mol)，其他选择默认设置，相似搜索设为0.7。MetaDrug富集分析（GeneGo Pathway Maps,GeneGo Disease Biomarker Networks）用于预测靶标研究。

结果和讨论

    在0.7的相似度下，MetaDrug找出了8个甲苯咪唑的潜在作用靶点。基于甲苯咪唑与诺考达唑和化合物B的模拟相似性（Fig. 1），预测微管蛋白可能是初级靶标。同时甲苯咪唑可能通过诺考达唑影响参与肌肉生成的转录因子、肌细胞生成素、MEF2D和 AhR。有趣的是，MetaDrug预测了作为相似化合物C的作用靶标XIAP和c-IAP2都属于细胞凋亡蛋白家族抑制剂和抗凋亡蛋白。富集分析结果显示 (Fig. 2)，甲苯咪唑作用靶点与细胞凋亡和细胞生存相关通路有最高的相关性。

Fig. 3结果显示，甲苯咪唑可能具有抗肿瘤活性。这一活性作用已在小鼠肺癌模型中得以体现。患肺癌小鼠口服甲苯咪唑后，肺癌细胞生长减缓并且肿瘤转移发生也减少，这一结果显示甲苯咪唑具有很强的抗肿瘤活性。
 
    为了研究甲苯咪唑的作用机制，我们用GeneGo Pathway Maps来进行甲苯咪唑在细胞通路中作用靶点的预测和分析。通路图（Fig. 4）分析阐述了甲苯咪唑通过作用于XIAP调控了细胞凋亡的过程：XIAP是caspase 9和caspase 3的潜在抑制剂。XIAP的抑制导致caspase 9和caspase 3的激活，抗细胞凋亡蛋白的抑制从而触发细胞凋亡。此外，Caspase 3通过激活PAK2激酶来影响下游MEK4、MEKK1、JNK激酶活性。图中同时富集了caspase 9、caspase 3以及JNK和ERK等蛋白的作用信息及相关文献报道信息。另外，通路图还对甲苯咪唑处理的细胞中Bcl-2磷酸化也作了说明，Bcl-2磷酸化防止了抑制预凋亡信号Bax与其相互作用，从而开启了细胞凋亡。综上所述，GeneGo Pathway Maps很好的揭示了甲苯咪唑的可能作用机制。

结论

    通过在MetaDrug中比较结构相似的小分子化合物来确定驱虫药甲苯咪唑作为抗肿瘤剂的潜在治疗应用的可能。MetaDrug同时预测通过抑制XIAP产生活性的机理，这一机理通过观察XIAP-inhibited细胞获得。关于甲苯咪唑通过抑制XIAP产生抗肿瘤作用需要通过进一步的研究来证实。

原文链接：http://www.genego.com/pdf/MetadrugMebendazoleCS0811.pdf