从化学基因组学空间找到构效关系的发展趋势

点击数：10232011-08-04 11:08:30　来源: 源资科技官网

从化学基因组学空间找到构效关系的发展趋势

    构效关系的知识是药物发现中的关键信息，它推动了新化合物的合成。随着化学基因组时代的到来，大量的结构活性数据已经生成并投入公共使用。因此，我们迫切需要掌握通过这些数据来判定SAR趋势的技术及能力。Tripos公司提供的SYBYL®-X软件通过内部执行的QSEA方法1(Quantitative Series Enrichment Analysis)允许对来源于外部的化学基因组数据库进行构效关系的预测。本操作说明对QSEA方法做了检测，该方法综合使用了Tripos提供的Topomer Search2 和 Topomer CoMFA3技术。验证研究首先对HIF-1抑制剂进行了前瞻性研究，然后采用超过250个已上市药物的结构做为提问结构对若干个化学基因组数据库做了回顾性研究。

在ChEMBL中创建一个Fentanyl的hERG的构效关系模型 

    
    基于一个化合物的二维结构和一个含有构效关系信息的数据库，采用QSEA三步生成一个构效关系模型。1) 对数据库做topomer search 2) SAR表格的构建 3) 重复Topomer CoMFA®模型的构建。
    第一步，采用一个化合物做为提问结构按照形态相似性原则对构效关系数据库进行搜索。其中提问结构中必须含有一个碳碳单键以便topomer的生成。构效关系数据库应该是内容充实，多样的综合性数据库，这样才能命中含有活性数据的靶标化合物。
    第二步，对构效数据库中的数据进行行和列的筛选过滤，对于第一步产生的虚拟筛选结果，所有的活性数据点都按照数据库中的内坐标标识符来标识。
    对于每一个独立靶标或者试样的组合，相关的结构和活性数据都被写入到构效关系表格中。建议排除掉所有少于10个化合物结构的表格，因为当小于10个化合物时，得到有意义构效关系模型的可能性很小。
    第三步，QSEA分析，QSEA首先通过确定质心化合物对构效关系表格进行循环处理，然后按照与质心化合物形态相似性距离的大小对表格中的化合物进行升序排列。Topomer CoMFA模型由初始的三个化合物生成，然后是一个循环过程，即下一个构效关系表格中的化合物被引入并生成相应的模型，直到表格中所
 

Fig1 CYP2C9的构效关系模型：上图为一个强效HIF-1抑制剂的CoMFA等势图（绿色和黄色分别表示有利和不利的空间相互作用，蓝色和红色分别表示有利和不利的静电相互作用），下图为一组新类似物的实验CYP2C9-EC50值与预测值的作图

    有的化合物都被引人到训练集中。在每一步中，统计学参数，q2，r2，主成分数， 预测r2 和标准偏差都被记录下来，QSEA程序运行的时间按照构效关系表格中的化合物数量从几秒钟到几分钟不等。

结果

    作为一个大的追溯性研究的部分，Fentanyl作为提问结构用来对ChEMBL数据库进行构效关系数据的挖掘。18个已报到Ki值的、对hERG电压门控IKr钾离子通道有抑制作用的化合物被识别出来，亲和力从150到7143 nM不等。在各种由QSEA方法产生的Topomer CoMFA模型中，一个含有15个化合物的模型给出了交叉验证的r2值为0.48。等势对一个给出对构效关系结构解释的模型做了总结，该模型主要的立体和静电贡献主要来自于芳香环的对位及苯环、杂环之间的连接处。

Fig2 Fentanyl和一个相邻化合物的CoMFA构效关系等势图

    Fentanyl不属于构效关系表格的一部分，Topomer CoMFA模型解释了Fentanyl预测活性低的原因，这是因为杂环和苯环之间不同的连接方式，以及在苯环上缺少一个负电取代基团。已知的Fentanyl的对hERG的亲和力为5.7 μM.。

结论

    当特定化合物的构效关系已知时，QSEA是一个找出构效关系的高级分析方法。一旦构效关系模型建立，构效关系的结构和统计学特征都可以被验讫。这些信息将给医药化学家在设计新型类似物的研究中带来极大的帮助。

参考文献

1. B. Wendt and R.D. Cramer, J Comput-Aided Mol Des. 2008, 22, 541-551.
2. R.J. Jilek and R.D. Cramer, J. Chem. Inf.Comp. Sci. 2004, 44, 1221-1227
3. R.D. Cramer, J. Med. Chem. 2003, 46, 374-388
4. B. Wendt et al., J. Med. Chem. 2011, 54,3982-3986
5. B. Wendt, U. Uhrig and F. Bös, J. Chem. Inf. Mod. 2011, 51, 843-851.