采用全构象柔性搜索法的药效团模型构建工具——GASP

    GASP确定药效团模型无需预先知道药效团元素和限制条件。它采用遗传算法，能 够自动进行构象柔性变化并显示分子的药效团模型。
即使没有受体的三维结构，也可以从配体的结合位点推断出模型的活性位点。开发 这样一种模型的关键在于能识别确实结合的官能团，相对应的配体或其他以及这些基团 与受体结合时的公共空间排列。GASP采用遗传算法去识别不同分子间相应的官能团并 在与受体结合的公共几何排列上进行叠合。

    对于一系列配体，GASP自动识别可旋转键和药效团元素比如环和潜在的氢键位点。 染色体种群随机自动生成，每个染色体表示所有分子可能的一种叠合。染色体将旋转键 的扭转设置和分子间元素映射进行编码。局部叠合的匹配打分主要由三部分权重加和： 元素覆盖的数量和相似性，所有分子的公共体积和每个分子内部的范德华能量。
    利用突变和交叉操作产生子代染色体。将那些获得更高匹配打分的种群取代现存种 群中匹配度最低的成员。当通过指定数量不断提高种群匹配度失败时或完成了预先设定 的遗传数目时计算就终止。GASP能产生几种不同系列的叠合以及它们相关的药效团元素。

两个血管紧缩素II受体拮抗剂（右图：2D结构）和一个由GASP生成的叠合（左图）；
紫色位点代表了药效团元素包 括了环和氢键受体位点。

应用

特征

◆ 完整环的柔性
◆ 可选刚性模板分子
◆ 分子内距离和扭转限制
◆ 完全控制遗传算法参数
◆ 可选扭转能量和偶极矩叠合作为匹配打分项
◆ 可调整各匹配打分项的权重

优势

◆ 允许配体全构象的柔性，不象其他方法受限于预先计算好的刚性构象
◆ 不需要知道关键官能团的高级知识和预先确定不同分子间对应的官能团
◆ 自动识别可旋转键和关键药效特征；唯一的输入要求是一系列分子
◆ 分子间的限制可以加强特定官能团之间的联系

配套软件

GASP 整合在专业分子建模环境 SYBYL®中，为用户提供强大的分子设计和分析工具。
◆ Advanced Computation：探索化合物的构象性质
◆ AMPAC™：使用半经验量子力学方法计算过渡态和光谱性质
◆ Concord®：生成精确的 3D 坐标
◆ Confort™：生成系列多样化的低能量构象
◆ DISCOtech™：从预先计算好的构象中产生药效团模型
◆ Tuplets™：基于药效团的虚拟筛选

验证

GASP 重现了由其他方法产生的 5-HT3，血管紧缩素 II 和多巴胺受体拮抗剂的分子叠合

硬件和软件要求

GASP 需要独立的 License，能在 IRIX®(SGI®)  或 Linux® (x86)工作站操作系统下运行。

参考文献