高效的药效团模型构建工具——GALAHAD

    GALAHAD可以叠合一系列分子从而共享出体现生物活性的公共模式，生长出相应 的药效团假设。GALAHAD采用先进的遗传算法和多元化的打分函数，考虑分子能量、 立体相似性和药效位点重合，同时还考虑构象的柔性，不确定的立体化学性质，可变的 环结构，多种部分匹配限制和可变的特征位点表征。药效团模型以超分子的形式返回出 来，包含了训练集中每个分子的信息，以及能用于探测数据库中能匹配模型的新结构的
3D检索提问式。没有包括在训练集中的新目标分子可用于拟合模型，产生与配体亲和力 直接相关的能量打分和立体与药效团相似性。

    科研人员使用GALAHAD可以自动生成药效团假设，针对作用于同一位点的一系列 分子产生结构叠合。不需要提供已知的药效团元素，限制条件和分子叠合，是研究新靶 点和新作用机制的理想工具。
    GALAHAD采用先进的遗传算法（GA）将每个分子定义为一个核心结构和一系列扭 转角。为了克服现有药效团工具的限制，GALAHAD的遗传算法是基于真实的实验数据 开发出来的。
    使用药效团和立体多重态能够很快测量出应用于核心结构的扭转角和配体间的3D 相似性。由于每个分子都是同时进行两两比对的，所以无须指定模板分子，结果也不会 偏向任何一个结构。采用药效团和立体相似性代替一对一的特征位点表征，计算可以在 内坐标空间中进行，这对于GA算法来说可以大大增快收敛的速度。
    生成的每一系列构象都要与相关的特征进行评价，相关性是基于在笛卡儿坐标空间 上叠合的几何一致性获得的。在药效团探测和构象选择这些步骤之后，就采用外延的 LAMDA算法进行3D结构提问式的比对和生成。

4个CDK2抑制剂分子的GALAHAD模型（左）和X射线晶体结构（右）

    GALAHAD的另一个特点是可以生成允许部分匹配限制条件的提问式。代替强制的全局匹配，GALAHAD的假设包括了大部分特征匹配的限制条件甚至只有一些特征匹配 的条件。这种药效团的柔性描述使得模型更加精确也更贴近真实数据，同时在找回结构 数据库中新的潜在活性化合物时允许更大的柔性。
    采用GA算法中的Pareto打分来平衡各种不一致要求中的权衡，最大化药效团一致性 和立体一致性，并最小化能量。总之这包含了各种不同特征位点和构象的探测。Pareto 打分减弱了模型质量上的竞争性评价，使得寻找合理的解决方案更加有效。
    每次GALAHAD的输出都是一系列超分子和药效团模型，其中每一个都包含了输入 结构中所有分子的数据。这些数据在配体叠合和药效团特征叠合中是绝对的。模型根据 Parero打分进行排序以便之后的检验和优化。如果先前的任务显示出有发展前途的结果， 计算就可以马上继续进行。
每个超分子都包含一个配体叠合和公共药效团位点，它可以直接作为UNITY的提问 式去搜寻3D数据库获得能匹配模型的新分子。识别出来的新配体可以用于拟合模型也可 以用于以后的优化。

4个5-HT2C拮抗剂的GALAHAD叠合

案例

药效团模型识别全新骨架寻找新先导化合物

DISCOVERY OF NOVEL MYC-MAX HETERODIMER DISRUPTORS WITH A THREE-DIMENSIONAL PHARMACOPHORE MODEL

Gabriela Mustata， Ariele Viacava Follis，Dalia I. Hammoudeh， Steven J. Metallo， Huabo
Wang，Edward V. Prochownik， John S. Lazo，and Ivet Baharreas Zimmer

J. MED. CHEM. 2009, 52, 1247–1250

    作者利用 GALAHAD 对几个已知的 c-Myc-Max 杂二聚体抑制剂搭建 3D-药效团模 型，利用 Tuplets 将非活性化合物进一步对这个模型优化得到最终模型，并用这个模型 成功的识别出一系列结构多样的有潜力的抑制剂。9 个化合物进行了体外活性测试，其 中 4 个具有 mM 水平的亲合力并对 c-Myc 过度表达的细胞系具有生长抑制作用。这些研 究表明，药效团模型技术有能力识别出全新的、抑制能力更强的 c-Myc 癌蛋白抑制剂。

优势

运用

特征

软件和硬件要求

配套软件

参考文献