ADME性质预测工具——VolSurf

    候选药物在后期发展的重大失败推动着对预测工具的需求，在大量的时间和金钱投 入测试之前可以排除不恰当的化合物。VolSurf采用预先计算好的模型预测各种吸收、分 布、代谢、排泄（ADME）的性质，计算独特的ADME-相关参数，进行统计学分析产生 生物活性或性质的预测模型。

    VolSurf读取或计算3D分子相互作用场并使用映象处理方法将这些场转换成简单的 分子描述符使得容易理解和阐述。这些描述符定量地表征了分子的大小，形状，极性和 疏水性以及它们之间的平衡。

    VolSurf的描述符具有明确的化学意义，对于叠合规则并不敏感，并已证明是可用于 生成预测ADME模型的。可以计算小、中、大分子包括DNA片段，多肽和蛋白质的描述符。

    VolSurf中的多元统计学方法能创建将这些描述符与生物性质相关起来的模型。 VolSurf中的ADME模型包括预测药物溶解度，Caco-2细胞吸收，血脑屏障渗透和药物分 布。这些模型的开发都来自于已报道的体内体外实验数据。

应用

◆  预测候选药物的ADME性质
◆  为生成ADME模型计算相关描述符
◆  优化化合物的药代动力学性质
◆  化合物数据库的虚拟筛选

特点

◆  模型包含溶解度，Caco2渗透，血脑屏障渗透，生物制药分类，蛋白绑定，分布体积，hERG模型，水/DMSO溶解度，CYP3A4代谢稳定性
◆  创建QSAR模型的统计学方法（PLS和PCA）
◆  读取mol2或SD文件；GRID，CoMFA®或Gaussian场
◆  大量生成GRID分子场的探针原子选项：水项，疏水项，两性项，电荷项
◆  预测值VS实际值，PLS打分与局部权重以及3D分子场的图形显示
◆  描述符包括体积，表面积，球面，表面积/体积比，疏水和亲水面积，探针相互作用 能，临界堆积，极化率，两性距离和氢键能力
 

VolSurf制作的一系列被动吸收化合物的%HIA预测值VS实际值和疏水（蓝）/亲水（红）表面积

优势

◆  与虚拟筛选工具联用能快速预测
◆  使用VolSurf描述符的模型比由其他描述符生成的模型具有更强的预测能力
◆  在QSAR with CoMFA内建的2D和3D描述符上作补充
◆  模型不需要分子叠合
◆  将GRID或CoMFA场转换成化学的直观描述符
◆  模型不受构象采样的影响

硬件和软件要求

VolSurf需要独立的license并可以在专业的分子模拟环境SYBYL中接入。SYBYL和
VolSurf可以在IRIX®（SGI®）或Linux®(x86)系统的工作站上运行。

评价

VolSurf展示了生成的结构-性质模型能够精确预测寡肽的膜分离，血脑屏障渗透， 喹诺酮的抗HIV活性和口服有效性。

VolSurf制作的抗炎药物疏水表面积

配套软件

Advanced CoMFA：3D-QSAR模型的精练和强化
Almond：计算和利用独立分子描述符的叠合
AMPAC：使用半经验量子化学方法计算过渡态和光谱性质
ClogP/CMR：在QSAR和ADME模型中包含摩尔折光率和logP
Confort：生成各种不同的低能构象
Distill：确定和可视化SARs
HQSAR：进行自动的QSAR分析
QSAR with CoMFA：构建构-效和构-性关系预测模型

案例

七种驱动蛋白抑制剂的血脑屏障渗透研究

KIF11 inhibition for glioblastoma treatment: reason to hope or a struggle with the brain?

S. Valensin, C. Ghiron, C. Lamanna, A. Kremer, M. Rossi, P. Ferruzzi, M. Nievo and A. Bakker
BMC Cancer 2009, 9: 196

文献用 Volsurf 对七种驱动蛋白抑制剂作了血脑屏障渗透的研究，如下图所示，位于 红线左边的蓝点表示无法渗透血脑屏障；而位于蓝线右边的红点表示能够渗透血脑屏 障，文章在此基础上又作了进一步的论述。
 

七种驱动蛋白抑制剂在 VolSurf BBB 图上的映射

参考文献

1.   Clark, D.E.; Pickett, S.D. “Computational Methods for the Prediction of ‘Drug-Likeness.’” Drug Disc. Today 2000, 5, 49-58.
2.   Cruciani, G.; Pastor, M.; Clementi, S. “Handling information from 3D grid maps for QSAR studies.” Molecular Modeling and Prediction of Bioactivity. K. Gundertofte and F.E. Jørgensen (eds.) Kluwer Academic/ Plenum Publishers 2000, 73, 82.
3.   Cruciani, G.; Crivori, P.; Carrupt, P.-A.; Testa, B.; “Molecular Fields in Quantitative Structure-Permeation Relationships: The VolSurf Approach.” J. Mol. Struct. (Theochem) 2000, 503, 17-30.
4.   Alifrangis, L.H.; Christensen, I.T.; Berglund, A.; Sandberg, M.; Hovgaard, L.; Frokjaer, S. “Structure-Property Model for Membrane Partitioning of Oligopeptides.” J. Med. Chem.2000, 43, 103-113.
5.   Crivori,  P.;  Cruciani,  G.;  Carrupt,  P.-A.;  Testa,  B.  “Predicting  Blood-Brain  Barrier Permeation  from  Three-Dimensional  Molecular  Structure.”  J.  Med.  Chem.  2000,  43, 2204-2216.
6.   Filliponi, E.; Cruciani, G.; Tabarrini, O.; Cecchetti, V.; Fravolini, A. “QSAR Study and VolSurf Characterization of Anti-HIV Quinolone Library.” J. Comput.-Aided Mol. Design 2001, 15, 203-217.
7.   Zamora, I.; Oprea, T.I.; Ungell, A.-L. “Prediction of Oral Drug Permeability.” Rational Approaches to Drug Design, Prous Science 2001, 271, 280.