分子叠合与相似性筛选工具——Surflex-Sim

Surflex-Sim可以为基于3D配体的设计和虚拟筛选生成分子叠合和生物活性配体构 象的假设。Surflex-Sim采用的是基于分子形状、氢键和静电性质的形态相似性算法。

分子叠合

大量小分子治疗的药物靶标都是蛋白质，而且三维结构都不知道，同时没有足够的分辨率就没有办法进行基于结构的设计。完整的基于3D配体的设计方法需要生物活性配 体构象的一些假设和叠合。分子活性的预测关键靠结合位点假设和它与已知生物活性配 体的相似性。传统的分子叠合利用原子或药效团特征叠合。这些方法依赖大量已知生物 立体异构特征和构象空间的合理覆盖的完美匹配以获得正确的叠合构象。两者缺一不可，否则这些方法就会失败。

形态相似性

Surflex-Sim迅速自动地优化分子叠合最大化它们三维结构上的相似性。通过蛋白识 别小分子依靠三维分子表面的补充。Surflex-Sim采用基于表面的形态相似性函数与定量 压力联用以最小化叠合分子的全局分子体积。该方法生成生物活性构象的假设和一系列 小分子的叠合，这些都可以应用于基于3D配体的设计和虚拟筛选。这种方法已被证明是优于先前占统治地位的基于二维化学结构的技术，同时在生物活性相关性的比较当中也 优于其他三维技术。

以形态相似性计算获得的烟碱与其衍生物的最佳叠合模型

骨架跃迁

    经典药物化学在发展同类分子优化先导化合物生物活性方面取得了非常大的成功。 但这些方法不适用于在给出的先导物上发现化学骨架不同，毒性不同并具有潜在活性的化合物。
    Surflex-Sim的形态相似性方法有效推动了骨架跃迁，从而使用户避开这些限制去发 现新的具有真正显著属性并且保留那些生物活性必须的结构特征的先导化合物。

评测

Surflex-Sim已在大量的各种各样的靶标中验证了59个不同的数据集体系。

算法

    Surflex-Sim利用形态相似性方法生成假定的分子叠合。形态相似性定义为在统一格 点上的质量观测点上的两个分子的分子表面距离差异的高斯函数。计算的表面距离同时 包括与最近原子表面的距离和供受体表面距离。这个函数相对于分子叠合是独立的，因 此它们的叠合和构象必须进行优化。
    构象优化问题可以通过片段分割，构象搜寻，叠合，打分以及根据高分叠合片段进 行重新构造来解决。
    叠合问题可以通过使用两个没有叠合的具有几分相似的分子或分子片段进行相应 的观测即看到相同的东西来落实。两个没有叠合的分子或分子片段的相似性优化可以通 过发现每个分子观测点的相似部分构成大小相同的三角形来完成。

分子叠合和相似性算法

性能

平均17秒就能完成一个分子对接，大约3秒完成一个可旋转键的处理。

案例

Ligand-Based Structural Hypotheses for Virtual Screening

基于配体结构假设的虚拟筛选

Ajay N. Jain

J. Med. Chem., 2004, 47 (4), pp 947–961

    文章利用了几类蛋白的已知配体体系评估了Surflex-Sim虚拟筛选的准确性。体系包 括了五羟色胺受体、组织胺受体、毒蕈碱受体、GABAa受体。结果表明通过Surflex-Sim 识别出的分子真阳性率达到60%而假阳性率只有0-3%，理论富集率要比随机筛选高出150倍。文章验证了Surflex-Sim可以有效地应用于配体的合理设计和高通量虚拟筛选中。

阳性化合物的分子叠合图

突出特性

配套软件

Concord®：生成精确的三维构象
QSAR with CoMFA®：构建预测性构效关系模型和结构性质关系模型
MOLCAD™：先进的分子表面和性质可视化
Surflex-Dock：基于受体的虚拟筛选和分子对接
UNITY®：在数据库中查找匹配的药效团假说的化合物

软件以及硬件要求

Surflex-Sim 2.4 可通过 SYBYL 接口并在 IRIX® (SGI®)  或 Linux® (x86)上运行。命 令行版本可用于 IRIX®(SGI®), Linux® (x86) 以及 Windows®。

参考文献

1. Jain, A.N. (2004). Ligand-Based Structural Hypotheses for Virtual Screening. J.Med. Chem. 47, 947-961.
2. Jain, A.N. (2000). Morphological similarity: A 3D molecular similarity method correlated  with  protein-ligand  recognition.  J.  Comput.-Aided  Mol.  Des.  14,199-213.
3. Cleves,  A.  E.  and  Jain,  A.N.  (2006).  Robust  Ligand-Based  Modeling  of  the Biological Targets of Known Drugs. J. Med. Chem. 49, 2921-2938.
4. Renfrey, S. and Featherstone, J. (2002). Structural Proteomics. Nat. Rev. Drug Discovery 1, 175-176.
5. Martin, Y. C.; Bures, M. G.; Danaher, E. A.; DeLazzer, J.; Lico, I.; Pavlik, P. A. (1993). A fast new approach to pharmacophore mapping and its application to dopaminergic  and  benzodiazepine  agonists.  J.  Comput.-Aided  Mol.  Des.  7, 83-102.
6. Willett,  P.  (1995).  Searching  for  pharmacophoric  patterns  in  databases  of three-dimensional chemical structures. J. Mol. Recognit. 8, 290-303.
7. Clark,   D.   E.;   Westhead,   D.   R.;   Sykes,   R.   A.;   Murray,   C.   W.   (1996).Active-site-directed   3D   database   searching:   pharmacophore   extraction   and validation of hits. J. Comput.- Aided Mol. Des. 10, 397-416.
8. Results  were  presented by  A.N.  Jain in  a  special  symposium on  "Molecular Similarity and Indexing Methods" at American Chemical Society 232nd National Meeting & Exposition September 10 - 14, 2006, San Francisco, CA, USA.