新一代3D-QSAR模型——Topomer CoMFA

    Topomer CoMFA®是一个能够自动生成3D-QSAR模型并且可以预测化合物生物活 性或性质的工具。Topomer CoMFA模型可以在几分钟内完成而不是几天，不管是QSAR 的专家还是QSAR的新手都能够很容易地进行操作，并且结果都可以与传统的CoMFA分 析进行比较。

先导优化与3D-QSAR的质量

    你想不想拥有预知通过改变先导化合物结构优化生物性质的能力？如果你能更快地识别并提出新的R 基团结构改造建议以优化生物性质难道不好吗？有了TopomerCoMFA，就拥有了定量3D-QSAR活性预测的能力，能够游刃有余地处理这些问题。 传统的3D-QSAR方法比如比较分子场分析（CoMFA）方法总是能够精确地预测生物活性。CoMFA模型可以直接判断和提示哪些化学结构的改变有利于生物活性的提高。 然而，这些方法需要花耗大量的时间和专业的准备（分子叠合，构象选择）。Topomer CoMFA则通过一系列完全客观一致的叠合规则最小化了3D-QSAR分析的准备需求。这 意味着不管是专家还是新手构建一个有预测能力的3D-QSAR模型只需要几分钟时间。

    Topomer CoMFA的结果都可以与由大量手动完成的分子叠合分析结果进行比较。利 用Topomer CoMFA重新构建了文献中已经报道过的15个传统3D-QSAR模型包括了847 个结构（平均q2为0.520相对于文献中的平均q2为0.636）。预测133个化合物的平均标准 偏差为0.688相对于文献报道的结果为0.553或0.75kcal/mole，这表示花几分钟时间构建的 Topomer  CoMFA模型同样拥有精确的预测能力并能与其他方法相媲美。G.  Stahl等人
（2007）在这些研究基础上又添加了6个数据集体系进行结果比较同样得到了较好的结 果。

    Topomer CoMFA的构象选择和叠合是完全客观自动完成的，并且Topomer CoMFA 模型可以与Topomer Search联用进行虚拟筛选。你可以使用你的一个化合物数据集作为 结构片段源，通过3D-QSAR模型的预测识别出有利于生物性质提高的R基团或取代基。 这也是由手动叠合获得的传统3D-QSAR模型所不能做到的。
 

案例

Topomer CoMFA: A Design Methodology for Rapid Lead Optimization

Richard D. Cramer et al.

J. Med. Chem. 2003, 46, 374-388

J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1221-1227

J Comput Aided Mol Des (2007) 21:23–32

    2003 年，Cramer  用 Topomer CoMFA 方法对一些具有可比性的（文献发表过的）数 据进行了“半自动”的 QSAR 模型计算，Cramer 把其他文献中的模型比做“手动”模型。对 来源于文献的 15 个 3D-QSAR 模型（共 847 个分子结构）的分析计算都很成功，对 133 个结构的 QSAR 模型统计发现，平均 q2 为 0.520（文献平均值为 0.636），平均 SDEP 为 0.688（文献平均值为 0.553）。

    2007 年，Gunther 等对最近报道的 7 篇文献中的 10 个 QSAR 模型用 Topomer CoMFA 方法进行了重现，10 个模型共包括 510 个化合物，文献报道的平均最佳主成分数为 4.2， q2 为 0.71，r2 为 0.92，s 为 0.34；用 Topomer CoMFA 方法确定的最佳主成份数为 4.4， q2 为 0.63，r2 为 0.86，SDEP 为 0.37。尽管略差于文献中的报道，但是每个模型中分子 叠合都是客观的，增强了模型之间的可比性，而且计算仅仅用几分钟的时间，大大提高 了效率。
 

Topomer CoMFA模型中立体场与静电场的等势图

主要特征

高效性：
◆ CADD 科学家可以迅速确定一个预测性 Topomer CoMFA 模型的可能性。
◆ 在 Topomer  CoMFA 下发展起来的定量，预测 3D-QSAR 模型可以与 TopomerSearch 联用去搜寻和识别能够优化你的化合物活性的取代基和 R-基团
◆ 结果都可以与传统的 CoMFA 进行比较分析

快速性：
结果通常在数分钟内获得，而并非是几天。

便捷性：
◆ 在 3D-QSAR 分析前自动进行需要消耗大量时间的结构叠合
◆ 对 QSAR 新手和 CoMFA 专家都非常有用

硬件以及软件要求

软件：Topomer CoMFA 可通过 SYBYL 图形界面运行，并需要一个除了 SYBYL 之 外的独立 License。在运行 Topomer CoMFA 的时候也需要一个 CONCORD 的 License。
硬件：Topomer CoMFA 和 SYBYL 能在 IRIX® (SGI®)  和 Linux® (x86)下运行。

参考文献

1.   Cramer, R.D., Wendt, B. (2007). J. Comp.-Aided. Mol. Des, 21, 23-32.
2.   RD Cramer (2006) Leadhopping and beyond. Expert Opin. Drug Discov. 1(4), 1-12.
3.   RD Cramer (2003) Topomer CoMFA: A Design Methodology for Rapid Lead Optimization. J. Med. Chem., 46, 374-388.
4.   RJ Jilek and RD Cramer (2004) Topomers: A Validated Protocol for their Self-Consistent Generation. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 44, 1221-1227.
5.   RD Cramer, RD Clark, DE Patterson, and AM Ferguson (1996) Bioisosterism as a Molecular Diversity Descriptor: Steric Fields of Single “Topomeric” Conformers. J. Med. Chem., 39, 3060-3069
6.   DE Patterson, RD Cramer, AM Ferguson, RD Clark, LE Weinberger (1996) Neighborhood behavior: a useful concept for validation of molecular diversity descriptors. J. Med. Chem.,39, 3049-60