PML系列(5):简单的异速缩放(2)

2018-11-23 13:32:39 来源:源资信息科技(上海)有限公司

新闻摘要:由动物数据外推人体药代动力学参数(下文简称为“外推”)是药物开发的重要工具。异速缩放是外推方法中的一种,该方法拥有许多支持者,并且基于异速缩放,人们已经提出了许多不同的方法和技术来优化从动物到人类的药代动力学参数的预测。

前言

由动物数据外推人体药代动力学参数(下文简称为“外推”)是药物开发的重要工具。异速缩放是外推方法中的一种,该方法拥有许多支持者,并且基于异速缩放,人们已经提出了许多不同的方法和技术来优化从动物到人类的药代动力学参数的预测。

 

异速缩放示例(2)

 

1.背景介绍:

小鼠,大鼠,猴,狗,人等5个物种分别接受了新化合物X的血管内给药,他们的体重分别为0.0020,0.25,3.5,14和70kg,既往研究表明该化合物X符合2房室模型。

 

则有以下方程:

 

2.探索性分析

2.1完整的半对数药时曲线图

 

2.2 150min内的局部药时曲线图


可以看到,小鼠和大鼠的曲线几乎看不到分布相,曲线特征与一房室模型类似,而其他物种曲线特征与二房室模型类似。

 

3.非房室模型分析

3.1下图为非房室模型分析得到的药代动力学参数结果,和对数尺度下的药代动力学参数对对数尺度下的体重的散点图。


因为Cli=a·BWib

所以LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)

 

3.2接着使用“线性混合效应”操作对象,应用上述模型进行线性回归分析,可以容易的求出:


其中“int”对应”LN(a)”,”LN_BW:LNBW”对应”b”

即LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)=-3.9 + 0.72*LN(BW)

将犬的体重14kg带入,可得LN(CL犬)=-3.9+0.72*LN(14)=-2.01,即犬清除率的预测值约为:0.134

 

4.为每个物种建立对应的房室模型

4.1使用“Phoenix Model”操作对象,对数据进行拟合

 

模型结构示意图

 

4.2拟合得到的结果:

4.3用“线性混合效应”操作对象,进行线性回归分析可以容易的求出截距与斜率,转换后如下:


这些将是我们下一步建立多物种同时拟合模型参数的初始值。

 

5.进一步优化参数

使用“Phoenix Model”操作对象,同时完成房室模型拟合与异速缩放方程拟合。

 

5.1模型设定

勾选“群体(Population?)”,选择清除率参数化,血管内给药,2房室模型

 

5.2.参数结构的设定

取消参数的随机效应

 

5.3.引入体重

5.3.1选择体重作为协变量

 

5.3.2将体重引入参数方程

 

5.4.选择算法

 

5.5切换到代码模式

 

切换完成后对代码进行修饰,并设定参数初始值,

 

5.6执行Phoenix Model操作对象

5.7结果

 

 

6.绘制Dedrick图

药动学参数与体重之间关系,最早由Dedrick在1970年提到。他以氨甲喋呤为例将Y轴上的血药浓度用剂量校正,x轴上的间乘以W0.25,从而在半对数坐标纸上得出一个可用于所有种属的药时曲线。图中时间转换的结果是将对所有动物都相同的宇宙时间(chronologicaltime)转变成每种动物特定的生理学时间(physiologicaltime)。

 

6.1简单的Dedrick图的绘制

6.1.1.将原始数据发送至“Data Wizard”操作对象,按照下列转换方程进行转换。

 

其中b为清除率的异速缩放指数。

 

6.1.2.使用转换完成后的数据,即可绘制得到简单的Dedrick图

 

看起来简单的Dedrick图的效果并不好,所以我们接下来绘制复杂的Dedrick图。

 

6.2复杂的Dedrick图的绘制

6.2.1.将原始数据发送至“Data Wizard”操作对象,按照下列转换方程进行转换。

 

其中b为清除率的异速缩放指数,d为分布容积的异速缩放指数。

6.2.2.使用转换完成后的数据,即可绘制得到复杂的Dedrick图

 

这次的效果很棒,多个物种的曲线重叠在了一起。

7、小结

现实世界中异速缩放并不总是有效,我们可以尝试从以下方面识别异常:

  • 结合率(例如,fu,Vc/Vss,多相消除)

  • 物种间的代谢差异(例如,肝外代谢,性质不同的CYP酶,多态性)

  • 复杂的药时曲线(例如,振荡)

  • 非线性系统(例如,转运速率,分布容积)

  • 低内在清除率CLint的化合物

  • 分别在简单和复杂的Dedrick图检查数据

需要注意,对于新的化合物,在临床数据产生之前,是不知道是否可以进行异速缩放的;但对于已上市药物的类似物和结构相似的化合物,如果原研药物遵循异速缩放原则,则后续药物也可能可以这样做。

以上即为进行简单的异速缩放的第二实例。


8.参考文献

本示例主要参考自:

Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm.


【责任编辑:(Top) 返回页面顶端
Copyright © 2008 - 2019 Tri-ibiotech.com All Right Reserved. | 备案许可证: 沪ICP备11020704.