Phoenix案例:PML系列(4)——简单的异速缩放

2018-09-29 20:20:23 来源:源资信息科技(上海)有限公司

新闻摘要:由动物数据外推人体药代动力学参数(下文简称为“外推”)是药物开发的重要工具。异速缩放是外推方法中的一种,该方法拥有许多支持者,并且基于异速缩放,人们已经提出了许多不同的方法和技术来优化从动物到人类的药代动力学参数的预测。

前言

由动物数据外推人体药代动力学参数(下文简称为“外推”)是药物开发的重要工具。异速缩放是外推方法中的一种,该方法拥有许多支持者,并且基于异速缩放,人们已经提出了许多不同的方法和技术来优化从动物到人类的药代动力学参数的预测。

 

一、异速缩放概念介绍

Allometric scaling,一般被翻译为异速缩放,异速生长,比方等。

异速缩放方法是基于幂函数Y = a·Wb,是生理变量(Y,例如,清除率,耗氧量等)和大小(W,例如,体重)之间关系,比如相对耗氧量或绝对耗氧量对体重的关系,如下图所示。


其他生理指标与体重的关系:

体积, 器官重量, Vss                        ~ BW1

新陈代谢能力, O2, Cl血流量, 周转率~ BW3/4

生理时间, 寿命, 呼吸, t1/2                     ~ BW1/4

频率, 速率常数                               ~ BW-1/4

需要注意,这些都是经验性的, 而不是生物规则!

 

二、药代动力学参数的异速缩放

清除率(CL),分布容积(V)和消除半衰期(t1/2)是3个最常被进行外推的药代动力学参数,可以分别将对数尺度下的物种的体重(W)和感兴趣的药代动力学参数(Y)绘制在一张散点图中来观察这种前在的异速缩放关系。

 


如果拟在大鼠与人体中达到相同的AUC,则可导出有清除率的异速缩放方程导出剂量的异速缩放方程。


 

三、异速缩放示例

1.背景介绍:

小鼠,猴,狗等3个物种分别接受了新化合物X的血管内内给药,他们的体重分别为0.020,3.6和8.7kg,该化合物X符合1房室模型。

 

则有以下方程:


其中i=小鼠、猴、狗,a、c为系数,b、d是指数项

 

2.探索性分析

2.1完整的半对数药时曲线图


 

3.非房室模型分析

3.1非房室模型分析得到的药代动力学参数结果,已及对数尺度下的药代动力学参数对对数尺度下的体重的散点图。


因为Cli=a·BWib

所以LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)

 

3.2接着使用“线性混合效应”操作对象,应用上述模型进行线性回归分析,可以容易的求出:


其中“int”对应”LN(a)”,”LN_BW:LNBW”对应”b”

即LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)=0.8 +0.84*LN(BW)

将狗的体重14kg带入,可得LN(CL)=0.8 +0.84*LN(8.7)=2.6,即狗的清除率预测值约为:13

 

4.为每个物种建立对应的房室模型

4.1使用“PhoenixModel”操作对象,对数据进行拟合


 

4.2模型结构示意图


 

4.3拟合得到的结果:




 

4.4使用“线性混合效应”操作对象,进行线性回归分析可以容易的求出:


 

5.进一步优化参数

使用“PhoenixModel”操作对象,同时完成房室模型拟合与异速缩放方程拟合。

 

5.1.模型选择

勾选“群体(Population?)”


 

5.2.参数结构的设定

取消参数的随机效应


 

5.3.引入体重

5.3.1选择体重作为协变量


 

5.3.2将体重引入参数方程


 

5.4.选择算法


 

5.5.算法选择

使用上一步拟合得到的结果作为本次拟合的初始值。

 

5.6.结果


Vi=a·BWib=8.29·BWi1.02

Cli=a·BWib=2.09·BWi0.867

 

6.Phoenix建模语言编辑的模型(PML代码)

除了可以通过手动的选择设定完成模型结构的指定,也可以直接通过代码的方式来完成该模型:


 

7.Dedrick图

药动学参数与体重之间关系,最早由Dedrick在1970年提到。他以氨甲喋呤为例将Y轴上的血药浓度用剂量校正,x轴上的间乘以W0.25,从而在半对数坐标纸上得出一个可用于所有种属的药时曲线。图中时间转换的结果是将对所有动物都相同的宇宙时间(chronologicaltime)转变成每种动物特定的生理学时间(physiologicaltime)。

浓度转换方程与时间转换方程:


其中b为清除率异速缩放的指数项。

 

7.1简单的Dedrick图的绘制

7.1.1.将原始数据发送至“DataWizard”操作对象,按照上述转换方程进行转换。

7.1.2.使用转换完成后的数据即可绘制得到简单的Dedrick图


 

 

四、小结

以上即为进行简单异速缩放的实例,异速缩放在小分子药物上有着良好的应用历史,人们也不断提出与改进异速缩放的方法,比如用最大寿命潜力、脑重和体外资料等替代体重来进行拟合,等等方法来提高异速缩放的可靠性。

 

五、彩蛋

在群体药代动力学中,我们常常将体重等协变量引入到药代动力学参数中,引入的方法与上文类似,而可以这样引入的部分原因就是基于经验性的异速缩放规律,将体重直接以BW0.75引入清除率方程中是对该规律的进一步认同。

 

六、参考文献

本示例主要参考自:

Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm.

 

其他参考文献:

袁宗辉. (1999). 药物动力学异速方程法. 中国临床药理学与治疗学(2), 163-167.

 

种间缩放:预测人类药物的清除的三种不同方法

Mahmood, I., & Balian, J. D. (1996). Interspecies scaling: predicting clearance of drugs in humans. three different approaches. Xenobiotica, 26(9), 887-895.

 

从临床前结果到临床一期方案缩放背后的药代动力学原理

Mahmood, I., & Balian, J. D. (1999). The pharmacokinetic principles behind scaling from preclinical results to phase i protocols. Clinical Pharmacokinetics, 36(1), 1-11.

 

健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则  http://www.cde.org.cn/attachmentout.do?mothed=list&id=5056


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