OpenEye应用案例一:基于ROCS和EON发现新型的三阴性乳腺癌选择性抑制剂

2018-09-29 19:51:13 来源:源资信息科技(上海)有限公司

新闻摘要:三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一个亚型,占乳腺癌的15%~20%,临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性,所以靶向治疗很难。因此发现新型TNBC治疗药物非常重要。

背景介绍:

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一个亚型,占乳腺癌的15%~20%,临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性,所以靶向治疗很难。因此发现新型TNBC治疗药物非常重要。


目前,靶向血管生长因子(VEGF)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)、HSP90和极光激酶抑制剂应用于治疗转移性三阴乳腺癌的临床研究中。本研究基于多种虚拟筛选方法发现新型有效的TNBC选择性抑制剂,为新药的发现提供指导。


实验过程:

本研究选择Specs数据库中的200000个化合物作为虚拟筛选的化合物库,选择已知抑制剂17β-雌二醇和IC-163作为提问结构,进行形状相似性筛选、静电相似性筛选、溶解性筛选和2D相似性筛选,得到符合筛选条件的化合物32个。最后对这32个化合物进行了生物活性测定。


图1 实验过程


实验结果:

1. 基于形状和静电相似性筛选、溶解度筛选筛选和活性测定结果

乳腺癌抑制剂17β-雌二醇和IC-163作为提问结构进行虚拟筛选。首先使用ROCS进行形状相似性筛选,得到形状和化学特征与提问结构相似的化合物。接着使用EON进行静电相似性筛选、溶解度筛选,得到符合条件的435个化合物。最后进行2D相似性筛选,命中32个化合物。其中,17β-雌二醇作为提问结构命中25个化合物,IC-163作为提问结构命中7个化合物。


对命中的32个化合物进行细胞活性测定。活性测定选择的细胞株系是三阴乳腺癌的MDA-MB-231、SUM-159和正常细胞株系MCF-7。细胞活性测定结果发现化合物B09和C10对乳腺癌细胞MDA-MB-231和SUM-159有较好的抑制活性,如表1所示。17β-雌二醇作为提问结构进行虚拟筛选命中化合物B09,其对正常细胞株系MCF-7表现出较好的抑制活性,IC50值为1.45µM。


综上,用IC-163作为提问结构进行虚拟筛选,命中的化合物C10为抑制活性和选择性都较好的化合物。


表1 化合物B09和C10对细胞株系抑制活性

 


图2 提问结构和命中化合物的结构


2. 2D相似性筛选和活性测定结果

以化合物C10为模板分子,又进行了2D相似性筛选,得到了12个C10的类似物。活性测定结果发现其中8个化合物对4个三阴乳腺癌细胞株系都表现出较好的抑制活性,结果如表2所示。其中化合物2-5和2-8对4个三阴乳腺癌细胞株系有较强的抑制活性,对正常细胞株系MCF-7无抑制活性。


研究又以化合物2-5和2-8为模板分子进行了2D相似性筛选,得到40个结构相似的衍生物。细胞活性测定结果发现,化合物3-2抑制3种三阴乳腺癌细胞株系,化合物3-9、3-17、3-18、3-20和3-37抑制2种三阴乳腺癌细胞株系,11个化合物抑制1种三阴乳腺癌细胞株系,部分化合物的抑制活性如表3所示。


表2 8个C10类似物的抑制活性

 


图3 12个C10衍生物的结构


表3 部分化合物的抑制活性

 

结论:

本研究基于形状相似性筛选、静电相似性筛选、溶解性筛选和2D相似性筛选发现新型TNBC选择性抑制剂,并对命中化合物进行细胞活性测定,发现化合物2-5和2-8对不同的三阴乳腺癌细胞株系的抑制活性较好,而对正常的细胞株系无抑制活性。本研究发现的这些化合物可以为进一步研究和开发新型三阴乳腺癌抑制剂提供指导。


使用模块:ROCS、EON

模块详细介绍见 http://www.tri-ibiotech.com/biotech/product_104.html 


参考文献:

1. Chen Y, Tang Y, Mao B, et al. Discovery of N-(Naphtho [1,2-b] Furan-5-Yl) Benzenesulfonamides as Novel Selective Inhibitors of Triple-Negative Breast Cancer (TNBC).[J]. Molecules, 2018, 23(3):678.


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