PML系列(3):TMDD模型的近似

2018-01-15 11:19:06 来源:源资科技市场部

新闻摘要:本文介绍了完整的TMDD模型的优点与面临的挑战,之后介绍了准平衡(QE)假设和准稳态(QSS)假设,接着给出了使用PML构建的TMDD的准平衡(QE)近似模型的关键代码,最后介绍了准平衡(QE)模型两个应用实例,和参考文献。

本文介绍了完整的TMDD模型的优点与面临的挑战,之后介绍了准平衡(QE)假设和准稳态(QSS)假设,接着给出了使用PML构建的TMDD的准平衡(QE)近似模型的关键代码,最后介绍了准平衡(QE)模型两个应用实例,和参考文献。

 

目录

一、TMDD模型的优点

二、TMDD模型的挑战

1.挑战:

2.解决方案:

三、TMDD的准平衡(QE)假设

1、准平衡假设(QE)认为:

2、引入解离速率常数KD =koff/kon

四、TMDD的准稳态(QSS)假设

1、准稳态假设:

2、引入为稳态常数KSS =(koff+kin)/kon

五、小节

六、TMDD的QE近似模型PML代码

七、实例

1.用QE假设,拟合TMDD数据实例

2.使用QE近似模型模拟在不同KD,R0值下的受体占有率

3.整个工作流

八、结论

九、参考文献

十、示例Phoenix项目文件下载链接

 

 

一、TMDD模型的优点

和房室模型以及非房室模型相比,采用TMDD模型描述单抗的非线性动力学特征具有如下优点:

描述了抗体靶点的相互作用,有助于从机制水平了解抗体靶点间相互作用的过程;通过文献报道或体外研究获得靶点的合成/降解速率常数以及药物与靶点亲和能力,能够对抗体体内过程受到靶点介导的药物处置作用进行预测这一方法在近年来已被用于基于临床前研究的PK预测。

 

二、TMDD模型的挑战

 

1.挑战:

生物分析数据通常不够丰富(例如,试验没有在足够的剂量范围或药时曲线被定量下限所分割), 难以合理估计所有 TMDD 参数。

难以稳定的估计药物-靶点复合体的降解率kint

 PK 数据往往很难估计结合速率常数kon ( koff)

2.解决方案:

(至少最初) 将一个或多个参数 (konkoff,...) 根据体外数据进行固定。

使用简化的TMDD 模型的来降低复杂性。

 

三、TMDD的准平衡(QE)假设

 

1、准平衡假设(QE)认为:

与药物的分布和消除等其他处置过程相比,单抗药物与其靶点的结合速率是非常快的,药物进入体内后,与靶点的结合以及药物-靶点复合物的解离快速达到平衡。

 

c表示药物的浓度, R表示靶点的浓度, RC表示药物-靶点复合物的浓度.

 

2、引入解离速率常数KD =koff/kon

则有KD =koff/kon=c * R / RC

 

kint不远小于koff的情况下,QE假设可能不成立,QSS(准稳态)可能更适合,Kss =kint + koff/ kon

 

四、TMDD的准稳态(QSS)假设

1、准稳态假设:

游离药物、药物靶点以及药物靶点复合物处于准稳态状态, 药物与靶点的结合速率与药物-靶点复合物的解离以及药物-靶点降解速率和相当。

 

2、引入为稳态常数KSS =(koff+kin)/kon

则有KSS = KD +kint/kon =(koff+kin)/kon=c * R / RC

 

五、小节

由此可见, 快速结合假设(QE)实际上是准稳态假设(QSS)中药物-受体复合物降解速率kint远小于其解离速率koff的一个特例。

 

同时应当注意到QSS假设中kss与解离常数kd 之间有一个重要的区别:

kd = koff/kon是表示药物和靶点亲和力的常数, 可以通过体外结合试验求得, 相反,

kss = kd + kint/kon还包括药物-靶点复合物的降解速率常数kint, 该常数只能通过在体实验或活体体外试验获得。

 

关于靶点介导的药物处置模型的近似值和模型参数的可辨识性可参考文献:

Gibiansky L, Gibiansky E, Kakkar T, Ma P. Approximations of the target-mediated drug disposition model and identifiability of model parameters. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2008

 

六、TMDDQE近似模型PML代码

 

此外还需要在模型代码添加其他的“标准”PML元素,如:观察语句+误差模型,结构语句,参数,固定(和随机)的影响等。 完整的模型代码见附件中的Phoenix项目文件。

 

七、实例

1.QE假设,拟合TMDD数据实例

 

 

2.使用QE近似模型模拟在不同KDR0值下的受体占有率

 

 

3.整个工作流

 

 

八、结论

Ø  Phoenix的文本输入模式非常灵活,可以输入用户自定义的模型

à  潜在的挑战已发表的模型/根据您的具体情况

 

Ø  TMDD模型(完整模型和较小程度的近似)依赖于丰富的数据。

à  研究适当的剂量范围

à  生物分析:PK分析是否测量游离或全部药物?

à  理想的生物分析数据可用于受体/复合体/受体占有率

 

Ø  准平衡(QE)模型是完整的TMDD模型的一个有用的简化。

à  QE模型假定复合物(RC)与游离药物(C)和游离靶点(R)之间快速达到平衡

à  完整的TMDD模型和其他简化(例如QSSMM)也应该被探索应用。

 

九、参考文献

TMDD

靶点介导的药物处置模型的近似和模型参数的可辨识性

Gibiansky L, Gibiansky E, Kakkar T, Ma P. Approximations of the target-mediated drug disposition model and identifiability of model parameters. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2008 Oct;35(5):573-91. doi: 10.1007/s10928-008-9102-8. Epub 2008 Nov 13.

 

.靶点介导的药物处置模型:近似,模型参数的可识别性和生物制剂群体药代动力学 药效学模型的应用。药物代谢毒性药物专家意见。

Gibiansky L, Gibiansky E. Target-mediated drug disposition model: approximations, identifiability of model parameters and applications   to the population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of biologics. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 Jul;5(7):803-12. doi: 10.1517/17425250902992901.   Review.

 

用于展示靶介导的药物处置的药物的一般药代动力学模型。

Mager DE, Jusko WJ. General pharmacokinetic model for drugs exhibiting target-mediated drug disposition. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001 Dec;28(6):507-32

 

靶介导的药物处置(TMDD)模型教程

Dua P, Hawkins E, van der Graaf PH. A Tutorial on Target-Mediated Drug Disposition (TMDD) Models CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015 Jun;4(6):324-37. doi: 10.1002/psp4.41. Epub 2015 Jun 15.

 

靶介导的药物处置动力学:特征分布和参数识别

Peletier LA, Gabrielsson J. Dynamics of target-mediated drug disposition: characteristic profiles and parameter identification. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2012 Oct;39(5):429-51. doi: 10.1007/s10928-012-9260-6. Epub 2012 Aug 1.

 

亲和性考虑单克隆抗体

单克隆抗体的最佳亲和力:使用机制模型的指导原则

Tiwari A, Abraham AK, Harrold JM, Zutshi A, Singh P. Optimal Affinity of a Monoclonal Antibody: Guiding Principles Using Mechanistic Modeling. AAPS J. 2017 Mar;19(2):510-519. doi: 10.1208/s12248-016-0004-1

 

中文综述:

何华, 张雪, 王玉浩,. 单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2015, 46(3):279-288.

 

十、示例Phoenix项目文件下载链接

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