PML系列(2):靶点介导的药物处置模型(TMDD)

2017-12-19 16:41:33 来源:源资科技市场部

新闻摘要:本文介绍了靶点介导的药物处置模型,并使用Phoenix完成了对一组实例数据的分析,运用了2房室模型、2房室加非线性消除模型和TMDD模型三种应用情况等分析方法进行了分析与比较。

本文介绍了靶点介导的药物处置模型,并使用Phoenix完成了对一组实例数据的分析,运用了2房室模型、2房室加非线性消除模型和TMDD模型三种应用情况等分析方法进行了分析与比较。

 

目录

一、单抗PK的典型特征

ADME特征:

典型的药时曲线

常用的描述PK行为的方法

几种模型的示意图

二、靶点介导的药物处置模型(TMDD)介绍

TMDD模型的主要假设

模型结构示意图

TMDD模型方程

三、实例

分析步骤概述

探索性分析

绘图分析

非房室分析结果

房室模型分析:

2房室一阶消除模型

改进的2房室模型——一阶消除+米曼氏消除并行的模型

两种模型的拟合结果

TMDD模型分析

完整TMDD模型的PML代码和参数初值

构建过程:

三种模型结果并排比较

关于2房室+非线性消除模型的注意事项

治疗性单克隆抗体的典型参数范围

四、参考文献:

 

 

一、单抗PK的典型特征

ADME特征:

吸收

常采用静脉给药,肌肉注射与皮下注射也可以。口服生物利用度底,几乎不采用。

分布

血液中的单抗主要通过内皮细胞之间的空隙进入组织间隙液或者跨细胞转运分布到外周组织。

消除

单抗在体内的分解代谢消除方式包括蛋白质水解的非特异性的线性消除和靶点介导消除

 

典型的药时曲线

 

药时曲线可分为4个部分

A快速下降

B)靶点饱和,一级速率处置过程

C)混合速率的非线性处置过程

D)低浓度时,一级速率处置过程

 

常用的描述PK行为的方法

l  非房室分析(NCA

n  一如既往的发挥作用,但提供的信息有限。

l  二房室模型(2CMP

n  能够很好的拟合AB段,但是C段非线性特征,不适用于房室模型的分析。

n  在已经试验过的剂量水平内进行模拟

l  二室模型+米曼氏消除(2CMP+MM

n  能够较好的拟合数据,不能够很好的反应机制信息。

l  靶点介导的药物处置模型(TMDD

n  通过将PD关键的生物信息整合到模型中来驱动PK,例如:

u  受体占有率数据

u  相关的体外结合数据(例如药物 - 受体复合物)

u  可以反馈机制

n  能够更好地模拟 PK  PD, 最终支持药物开发过程中的剂量决策

 

几种模型的示意图

 

二、靶点介导的药物处置模型(TMDD)介绍

TMDD模型的主要假设

l  药物与靶点结合是一种简单的一对一结合过程,仅产生一种类型的药物靶标复合物

l  药物具有高度特异性,不与任何其他靶点结合

l  药物与靶标结合只发生在中央室而不是周边室(组织或淋巴系统)

l  游离药物在组织中的分布是线性的,并且由室间速率常数来描述

l  在药物与靶点复合物的消除过程中不会发生靶点回收

l  免疫反应的影响(例如结合和/或中和抗体的出现)可忽略不计

l  靶点生产和降解率是恒定的,不依赖于药物或靶点浓度

 

模型结构示意图

 

TMDD模型方程

 

MagerJusko制定[JPP (2001) 28:507-532]

 

三、实例

分析步骤概述

l  探索性分析

n  绘图

n  非房室分析

l  应用两种标准的PK模型分析药物数据

l  应用三种TMDD模型分析

l  模型比较

 

探索性分析

绘图分析

 

红色圈起来的区域,曲线先向下弯曲,然后向上弯曲,这是一个典型的TMDD曲线特点。

为了提高成功的将TMDD模型应用于数据的能力,应尽可能确定这一趋势的剂量。

需要注意,这种特征轮廓发生在较低/中等剂量,而不是较高的

 

非房室分析结果

 

注意:随着剂量的增加,清除率和剂量矫正的AUC如何变化。

 

房室模型分析:

2房室一阶消除模型

 

改进的2房室模型——一阶消除+米曼氏消除并行的模型

 

两种模型的拟合结果

 

虽然2房室+非线性消除模型是两个模型中较好的,但两种模型都显示出不足之处。 因此,我们转向TMDD模型。

 

TMDD模型分析

完整TMDD模型的PML代码和参数初值

 

test(){

deriv(A1 = (-Cl*C -Cld*(C-C2) -(kon*C*R -koff*LR)*V))

deriv(A2 = Cld * (C-C2))

deriv(R = kin -kout*R -kon*C*R + koff*LR)

deriv(LR = kon*C*R - koff*LR - keRL*LR)

C = A1/V

C2 = A2/Vt

kin = R0*kout

dosepoint(A1)

sequence{R = R0}

error(CEps = 0.1)

error(REps = 0.1)

error(LREps = 0.1)

observe(CObs = C + C*CEps)

observe(RObs = R + R*REps)

observe(LRObs = LR + LR*LREps)

fixef(V = c(, 0.05, ), Vt = c(, 0.1, ), Cl = c(, .001, ), Cld = c(, 0.003, ), R0 = c(, 12, ))

fixef(kon = c(, 0.091, ), koff = c(, 0.0011, ), kout = c(, 0.0089, ), keRL = c(, .003, ))

secondary(Kd = koff / kon, Km = (koff + keRL)/kon)

}

注意:在分析数据时,当只有药物的数据时,仅使用黑色语句用于拟合药物数据;如果同时有药物数据和靶点数据,则添加蓝色语句;如果同时拥有药物数据、靶点数据和药物-靶点复合物数据,添加红色蓝色语句。

构建过程:

首先,在Phoenix Moedl中通过下拉选项,选择静脉给药的2房室模型,接着将模型切换为文本模型,在文本模式下修改至最终模型。

三种模型结果并排比较

(仅使用药物数据(L),使用药物数据和靶点数据(L R),使用药物数据、靶点数据和药物-靶点复合物数据(L R LR))

拟合优度图:

 

注意观测值对预测值图相对于PK模型中图的改进

 

参数比较:

注意,随着模型中包含附加数据(RLR),涉及靶点的参数的精确度如何提高

 

关于2房室+非线性消除模型的注意事项

二房室模型+非线性消除结果

请注意,该模型能够很好的拟合数据的趋势,但它不如TMDD模型。如果试图使用这个模型来推断其他剂量,应该谨慎使用。

 

 

结论

由于可识别性问题,只有拥有配体数据时,才能以足够的精度估计所有的TMDD参数

应该尝试确定剂量范围,使人们能够看到独特的TMDD特征(先向下弯曲,然后向上弯曲)

虽然这里没有尝试,但如果只有配体数据,可尝试另一种拟合TMDD模型的方法,使用来自临床前数据的估计值,将一个或多个参数(如konkoffkm)固定,然后进行拟合。

 

治疗性单克隆抗体的典型参数范围

 

假定摩尔质量为150kDa

 

四、参考文献:

本示例主要参考自:

Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm.

 

本示例到此结束,欢迎到近期Phoenix WinNonlin培训班中与我现场交流!

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