基于药效团模型和分子对接在中药库中筛选iNOS抑制剂

2017-05-22 16:37:25 来源:源资科技市场部

新闻摘要:研究表明,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)与多种疾病相关,因此有必要发现新的iNOS抑制剂。本研究基于药效团建模、分子对接和虚拟筛选,天然中草药库进行筛选以发现新的iNOS抑制剂。


研究背景
      研究表明,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)与多种疾病相关,因此有必要发现新的iNOS抑制剂。本研究基于药效团建模、分子对接和虚拟筛选,天然中草药库进行筛选以发现新的iNOS抑制剂。


药效团建模
     
首先,作者从已发表的文献中收集了一系列iNOS抑制剂,这些化合物结构如图1所示。这些化合物的3D结构用SYBYL进行构建并优化。考虑到结构多样性的分布,选择其中六个化合物(ChEMBL1615292,ChEMBL1615290,ChEMBL1615288,ChEMBL1766633,ChEMBL1615291和ChEMBL1615289)构建药效团模型,剩余化合物作为测试集对模型进行验证。

 

图1 iNOS抑制剂的化学结构

  生成的模型由测试数据库进行评估,该数据库由80个实验已知的iNOS抑制剂和320个从MDL Drug Data Report(MDDR,版本200712)数据库中提取的非活性化合物。评价良好的模型Model_017(如图2所示)用于筛选中药材数据库(TCMD,版本2009),这个数据库中包含了来自6735种药用植物的23033种天然化合物。

 

图2  优质药效团模型Model_017及分子


虚拟筛选
      Model_017用于产生UNITY提问结构,用于筛选中药库。根据每个命中的化合物QFIT值评价其与筛选模型的匹配度。药效团虚拟筛选最终筛选出了498个化合物,这些化合物将用于分子对接进行进一步筛选。


分子对接
      所有498种化合物全部对接到iNOS的活性口袋中,命中了207个化合物。 具有高对接评分的前20种化合物如图3所示。具有靶的优选配体的对接示意图如图4所示。

 

图3 天然化合物与iNOS的对接结果

 

图4 (a)化合物1或(b)化合物2和iNOS之间的相互作用


药理证据
      有关文献报道,具有特定结构的天然化合物具有减少NO活性的作用。 Jang发现,从丹参中分离出的丹参酮IIA可以通过以剂量依赖的方式抑制iNOS的表达而显着抑制NO的产生,等等。

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