HIV-1蛋白酶抑制剂的3D-QSAR和分子对接研究 2017SYBYL案例一

2017-02-14 17:06:19 来源:源资科技市场部

新闻摘要:本文首先基于Topomer CoMFA对38种HIV-1蛋白酶抑制剂进行了三维定量构效关系建模;其次与Topomer Search联用基于32号分子对ZINK数据库进行了R基团筛选,10个Ra和6个Rb基团最终被挑选出来;然后,作者基于模板分子设计了60个具有更高活性的新化合物。 研究结果表明Topomer Search技术可以有效地用于筛选和设计新的HIV-1蛋白酶抑制剂并具有良好的预测能力和指导设计的新的艾滋病毒/艾滋病药物的能力;最后,将训练集分子和新设计的化合物全部对接到靶标蛋白中,对接结果显示,


摘要
      本文首先基于Topomer CoMFA对38种HIV-1蛋白酶抑制剂进行了三维定量构效关系建模;其次与Topomer Search联用基于32号分子对ZINK数据库进行了R基团筛选,10个Ra和6个Rb基团最终被挑选出来;然后,作者基于模板分子设计了60个具有更高活性的新化合物。 研究结果表明Topomer Search技术可以有效地用于筛选和设计新的HIV-1蛋白酶抑制剂并具有良好的预测能力和指导设计的新的艾滋病毒/艾滋病药物的能力;最后,将训练集分子和新设计的化合物全部对接到靶标蛋白中,对接结果显示,通常配体会与氨基酸Asp25、Asp29、Asp30、Gly48和Ile50形成氢键作用。


背景介绍
      由人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)引起的获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)已经威胁到人类健康想,到目前为止没有药物可以完全治愈。据统计,2011年约有170万人死于与艾滋病有关的疾病。尽管已经批准超过20种抗逆转录病毒药物用于治疗HIV患者,但是许多药物由于易于突变的HIV产生的抗性而变得无效。因此,治疗HIV需要新的更友好、更有效的药物。参与病毒复制循环的宿主蛋白都可作为药物靶标,例如逆转录酶,蛋白酶,整合酶,聚合酶,糖蛋白(gp41和gp120)以及宿主细胞受体CD4)和共同受体(CCR5和CXCR4)。由于HIV-1蛋白酶(HIV-1 PR)在HIV-1生命周期中的重要作用,其已成为药物开发的主要目标。 HIV-1 PR是一种二聚天冬氨酰蛋白酶,由两个相同的含有99个残基的单体组成,它在HIV-1病毒蛋白的翻译、装配、出芽和成熟中起关键作用。
      HIV-1蛋白酶抑制剂(HIV-1 PI)通过竞争性抑制HIV-1 PR的活性或扰乱HIV-1 PR的活性位点以阻止HIV-1 PR的复制。 两种HIV-1 PI药物,Tipranavir和Darunavir最近已被食品和药物管理局批准用于针对出现对现有药物有抗性的HIV突变体的补救治疗。HIV-1 PI被认为是最有希望的治疗HIV / AIDS药物之一。


建模及结果
Topomer CoMFA 模型
      作者从文献中获得38种HIV-1 PI的结构和实验值。将数据集分成训练集(30种化合物)和测试集(8种化合物)。训练集用于构建3D-QSAR模型,测试集用于验证模型的预测能力。抑制剂的生物活性以pKi50(-logKi)表示。Ki是纳摩尔级别的抑制剂解离常数值。所有分子都具有共同的结构骨架(图1)。

 

图1 抑制剂的公共结构骨架

  最终模型的拟合系数(r2)、交叉验证系数(q2)和外部验证系数(qpred 2)分别为0.959、0.867和0.964,说明模型可靠且有较好的预测能力。

 

图2 38个抑制剂的实验和预测的pKi50之间的线性回归图

 

图3 Topomer CoMFA模型的3D等势图。A:Ra的立体场图;B:Ra的静电场图;C:Rb的立体场图;D:Rb的静电场图。


虚拟筛选和分子设计
      从ZINC(2012)类药数据库中挑选出5000个Ra基团和1000个Rb基团。使用Topomer Search技术进行R基团筛选,筛选结果通过TOPDIST和R基团(TOPCOMFA_R)的贡献值来评价。 最后筛选出10个Ra基团和6个Rb基团,这些基团具有比模板分子高的TOPCOMFA_R值。
      作者用10 个Ra基团和6个Rb基团交替取代模板分子32的Ra和Rb,从而设计了60个新分子。接着用Topomer CoMFA模型对这60个化合物的活性进行预测,预测结果表明60个化合物的活性都高于训练集化合物。


分子对接
      将训练集分子和新设计的化合物全部对接到靶标蛋白中,对接结果显示,通常配体会与氨基酸Asp25、Asp29、Asp30、Gly48和Ile50形成氢键作用。

 

图4 分子对接结果图


总结
      为了验证HIV-1 PIs对HIV-1PR的抑制能力,使用训练集(30分子)建立3D-QSAR模型。并且使用所获得的3D-QSAR模型预测测试集(八个分子)的活性。 结果表明Topomer CoMFA方法可更好地建立3D-QSAR模型,并可以很好的预测未知化合物的活性。然后,作者采用Topomer搜索技术设计了60个新的HIV-1 PI,所有新的HIV-1 PI具有比训练分子更高的活性。最后,Surflex-dock应用于分子对接,以分别讨论训练集分子和新设计的抑制剂的结合模式。对接结果表明配体将与靶标蛋白的残基Asp25,Asp29,Asp30,Gly48和Ile50形成氢键相互作用。


参考文献
Tong J B, Bai M, Zhao X. Medicinal Chemistry Research, 2016, 25(11): 2619-2630.


使用到的模块
Topomer CoMFA;Topomer Search;Surflex-dock

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