IPA应用案例——IRF1是铂抗性、高级别浆液性卵巢癌患者生存的独立预测标志物

2017-02-14 16:54:47 来源:源资科技市场部

新闻摘要:卵巢上皮性癌是导致妇科恶性肿瘤死亡的主要原因,据统计,2013年新增了22,000位卵巢癌患者,14,000人死亡。有人认为卵巢癌高死亡率的原因是症状模糊、诊断时已是高级别和不利的肿瘤基础生物学特征。IPA软件分析卵巢上皮性肿瘤样本转录组数据,发现IRF1与免疫调控和卵巢癌铂敏感性相关,是HGSOC患者生存的独立预测因子,是区分铂反应和卵巢癌患者生存的预后标志物,预测IRF1可能是与治疗应答相关的靶标基因。


研究背景
      卵巢上皮性癌是导致妇科恶性肿瘤死亡的主要原因,据统计,2013年新增了22,000位卵巢癌患者,14,000人死亡。有人认为卵巢癌高死亡率的原因是症状模糊、诊断时已是高级别和不利的肿瘤基础生物学特征。无铂类治疗间歇期是一种预测临床患者总生存期的有效方法,还能指导预测患者将会对第二次化学治疗的反应。铂敏感性与铂抗性是决定卵巢癌患者生存的关键性因素,能够用于分析导致不同临床症状生物学基础的分子通路。


研究目的
      本次研究能够发现区分铂敏感性卵巢肿瘤与铂抗性卵巢肿瘤的候选基因或通路,将它们发展为预后的生物标志物。


研究材料与方法
1.招募患者与收集样本
      在一家机构收集初次肿瘤减灭术时的卵巢上皮性肿瘤样本,操作符合IRB协定。7位患者肿瘤样本用于转录组测序分析,31位患者肿瘤样本用于验证。所有患者是血清组织学2级或3级,接受铂与紫杉醇为基本的辅助药化学治疗。


2.提取RNA与转录组测序
      肿瘤样本立即放在液氮中冷冻,-80℃冷藏。从冷藏的样本提取RNA,使用Illumina平台对RNA样本进行测序。


生物信息学分析
      选择1030个|Fold Change|>2,P值<0.05的转录子,使用IPA软件分析数据集。下游效应分析(Downstream Effects Analysis,DEA)鉴定与数据集最相关的生物功能或(和)疾病,预测这些发生在这些卵巢癌患者在顺铂治疗后的生物过程或(和)疾病是增加还是降低。经典通路分析(Canonical Pathway Analysis)鉴定与数据集最相关的经典通路。上游调控子分析(Upstream Regulator Analysis,URA)鉴定一系列上游转录调控子,解释数据集中基因表达变化的原因,还能够预测这些转录调控子的活性状态。此外,URA还能够预测这些调控子之间的作用网络,所以这些调控子也能够一起解释数据集中基因表达变化的原因。


结果
1.IRF1是铂敏感性卵巢癌的一个激活状态的上游调控子,与免疫调控和铂敏感性相关,也是肿瘤抑制因子。IPA上游调控子分析预测了10个激活状态的调控子,其中IRF1比较重要。IRF1与其他调控子之间的作用网络,见图1。


2.实验分析一家机构验证数据集,发现IRF1基因表达水平与高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer,HGSOC)患者生存相关(HGSOC对铂化疗药有抗性),见图2。

 

图1 IRF1机理网络图示 调控子IRF1调控的机理网络图展示相关调控子的预测活性状态

 

图2 Kaplan–Meier法分析一家机构验证数据集的IRF1低表达组与IRF1高表达组的无进展生存(Progression-free survival,PFS)和总生存期(Overall survival,OS)的结果图示。(A)IRF1低表达组与IRF1高表达组的PFS之间具有显著性差异(P=0.048);(B)IRF1低表达组与IRF1高表达组的OS之间无显著性差异(P=0.125)。


讨论
1.研究发现IRF1是HGSOC患者生存的独立预测因子,预测IRF1可能是与治疗应答相关的靶标基因。
2.研究发现IRF1是区分铂反应和卵巢癌患者生存的预后标志物。


原文
Interferon regulatory factor 1 is an independent predictor of platinum resistance and survival in high-grade serous ovarian carcinoma. Samantha C, Rebecca M, Erin M,et al. Gynecologic Oncology 134 (2014) 591–598.

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